美國麻省總醫(yī)院的Alice T Shaw等報告，Ceritinib對已用或未用ALK抑制劑治療的ALK基因重排的非小細胞肺癌（NSCLC）患者均有一定療效。（Lancet. 2016年3月10日在線版）

ALK基因重排的NSCLC患者對克唑替尼等ALK酪氨酸酶抑制劑敏感，但會逐漸產(chǎn)生耐藥性，進而發(fā)生腦轉移。體外實驗顯示，Ceritinib是一種比克唑替尼更有效的ALK抑制劑，可通過血腦屏障，對克唑替尼抵抗的患者仍有療效。

ASCEND-1是一項開放的Ⅰ期研究，自歐洲、北美、亞太地區(qū)11個城市20個醫(yī)院或腫瘤中心納入≥18歲的發(fā)生ALK基因重排及局部進展或轉移的NSCLC患者，這些患者無有效的標準治療方法或接受標準治療后仍進展，有至少一個可測量的病灶，旨在明確Ceritinib對已用和未用ALK抑制劑治療的、存在ALK基因重排的NSCLC患者的作用。主要研究終點已在此前的研究中確定。

該研究中所有ALK基因重排的NSCLC患者在劑量遞增期和激增期均口服Ceritinib（750 mg/d）。次要研究終點包括口服Ceritinib（至少750 mg/d）患者的總緩解人數(shù)、緩解時間和無進展生存期。探索性分析包括一項針對未經(jīng)治療或局部治療的腦轉移患者顱內活性進行的回顧性研究。在至少服用1次劑量Ceritinib的患者中評估藥物的安全性。

2011年1月24日至2013年7月31日，研究共納入255例至少服用1次Ceritinib（750 mg/d）的患者，其中246例為ALK基因重排的NSCLC患者。

結果顯示，截至2014年4月4日，中位隨訪時間為11.1個月（四分位間距：6.7~15.2個月），147例（60%）患者的治療不連續(xù)，98例（40%）患者進展。在83例未用ALK抑制劑治療過的ALK基因重排的NSCLC患者中，總緩解人數(shù)為60例，總緩解率為72%（95%CI 61%~82%）；在163例ALK抑制劑治療過的ALK基因重排的NSCLC患者中，總緩解人數(shù)為92例，總緩解率為56%（95%CI 49%~64%）。

未用ALK抑制劑治療過和ALK抑制劑治療過患者的中位緩解時間分別為17.0個月（95%CI 11.3個月至未評估到）和8.3個月（95%CI 6.8~9.7個月），中位無進展生存期分別為18.4個月（95%CI 11.1個月至未評估到）和6.9個月（95%CI 5.6~8.7個月）。

研究中有94例回顧性地經(jīng)MRI或CT確診的腦轉移患者，其中19例未用ALK抑制劑治療過的ALK基因重排的NSCLC患者中有15例（79%，95%CI 54%~94%）患者的顱內病灶得到控制，75例已用ALK抑制劑治療過的ALK基因重排的NSCLC患者中有49例（65%，95%CI 54%~76%）患者的顱內病灶得到控制。94例患者中11例有可測量的腦部病灶，但未接受放療，其中6例顱內病灶獲得部分緩解。

在246例患者中有117例（48%）發(fā)生嚴重不良反應，最常見的3~4級實驗室異常為丙氨酸轉氨酶升高（73例，30%）和天冬氨酸轉氨酶升高（25例，10%）。最常見的3~4級非實驗室不良事件為腹瀉和惡心，兩組均有15例（6%）患者發(fā)生。研究中發(fā)生2例藥物治療相關死亡，其中1例死于間質性肺炎，1例死于感染和缺血性肝炎引起的多器官衰竭。

該研究報道了Ceritinib持續(xù)的全身作用，觀察了藥物的顱內活性，支持ALK基因重排的NSCLC患者使用Ceritinib，甚至替代克唑替尼。目前一項Ⅱ期臨床研究正在進行中，以進一步確證Ceritinib對伴有腦或軟腦膜轉移的ALK基因重排NSCLC患者的療效。 （編譯 楊暉 審校 盧鈾）