美國紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心醫(yī)學(xué)系泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中心Jonathan E Rosenberg等報告的一項單臂、多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：針對鉑類耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，抗PD-L1抗體（程序性細(xì)胞死亡配體1）藥物Atezolizumab的有效性較好，治療反應(yīng)與瘤體中免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)相關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)與癌癥和腫瘤基因圖譜（Cancer Genome Atlas，TCGA）計劃中膀胱癌的內(nèi)源性亞型和突變負(fù)荷有相關(guān)性。（Lancet. 2016年3月4日在線版）

研究對象為310例于2014年5月至2014年11月就診于歐洲和北美70個醫(yī)學(xué)中心和社區(qū)腫瘤治療中心的、經(jīng)鉑類藥物治療無效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者?；颊呙咳芙邮芤淮蜛tezolizumab（1200 mg）靜脈注射。研究前采集了所有患者石蠟包埋的腫瘤標(biāo)本，通過免疫組化對腫瘤組織中浸潤性免疫細(xì)胞PD-L1的表達(dá)進(jìn)行了前瞻性評估，并根據(jù)PD-L1陽性細(xì)胞的比例將患者分為IC 0分（<1%）、IC 1分（≥1%但<5%）以及IC 2/3分（≥5%）三個組。主要研究終點為獨立研究機構(gòu)基于RECIST（實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)評估的客觀緩解率以及研究者對意向性治療人群評估的的客觀緩解率。IC 0分組患者占33%，IC 1分組患者占35%，IC 2/3分組患者占32%，各組患者基線特征相似?；颊咂骄挲g為66歲，男性占78%，91%為白種人，78%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，82%在有轉(zhuǎn)移的情況下至少接受過一次全身藥物治療。 

2015年5月初步數(shù)據(jù)分析顯示，Atezolizumab治療能顯著提高各組患者的客觀緩解率，其中IC 2/3分組患者的客觀緩解率為27%（P<0.0001）），IC 1/2/3分組的為18%（P=0.0004），全組的為15%（P=0.0058），而對照組的為10%。隨訪期延長后（截止到2015年9月），獨立研究機構(gòu)評估的客觀緩解率為：IC 2/3的組為26%，IC 1/2/3組的為18%，全組的為15%。研究者評估的客觀緩解率為：IC 2/3分組的為27%，IC 1/2/3分組的為22%，全組的為19%。平均隨訪11.7個月后，45例應(yīng)答者中有38例（84%）患者對治療仍保持了應(yīng)答。在探索性分析中，研究者根據(jù)內(nèi)源性TCGA亞型，將195例患者歸為管腔群Ⅰ型（72例）、管腔群Ⅱ型（50例）、基底群Ⅲ型（38例）和基底群Ⅳ型（35例）。PD-L1免疫細(xì)胞陽性率在基底群中較高（60% vs 23%，P<0.0001）。所有TCGA亞型都對Atezolizumab的治療產(chǎn)生了應(yīng)答，但緩解率在管腔群Ⅱ型患者中（34%，P=0.0017）顯著高于Ⅰ型（10%）、Ⅲ型（16%）和Ⅳ型（20%）。對150例患者的350個腫瘤相關(guān)基因的突變負(fù)荷進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，治療應(yīng)答者的平均突變負(fù)荷要高（12.4 MB vs 6.4 MB，P<0.0001），突變負(fù)荷和緩解率與TCGA亞型（P=0.2200）或者免疫細(xì)胞亞型無關(guān)。

3~4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為16%，其中疲勞（2%）最常見。3~4級免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為5%，其中肺炎、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹和呼吸困難最常見。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為11%，沒有發(fā)生治療相關(guān)的死亡病例?？傮w來說，不良事件的發(fā)生影響了30%患者的藥物劑量、導(dǎo)致4%的患者退出治療以及22%的患者采用甾體藥物治療。

研究者得出結(jié)論：Atezolizumab治療鉑類耐藥的尿路上皮癌患者表現(xiàn)出了持續(xù)有效性和良好的耐受性。免疫細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和高緩解率具有相關(guān)性。該報道首次表明TCGA亞型與免疫抑制劑的療效相關(guān)，也表明突變負(fù)荷可作為該類藥物治療晚期膀胱癌的生物標(biāo)志物。

（編譯 田軍  審校 馬建輝）