一項來自澳大利亞胃腸協(xié)作組的研究ICECREAM（KRAS G13D患者的伊立替康和西妥昔單抗評估及西妥昔單抗反應評估）表明：KRAS G13D突變的轉(zhuǎn)移難治性結(jié)直腸癌患者在接受西妥昔單抗單藥或西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療后在6個月的疾病控制上的提高沒有統(tǒng)計學意義。（J Clin Oncol. 2016年4月25日在線版）

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，Ras突變常常意味著對EGFR單克隆抗體治療無效。然而，一些臨床前研究和回顧性研究結(jié)果提示，KRAS基因2號外顯子的G13D突變患者有可能仍可從西妥昔單抗中獲益。研究者為此設(shè)計了一個隨機Ⅱ期臨床研究，旨在評估KRAS G13D突變的化療耐藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對西妥昔單抗單藥治療或西妥昔單抗聯(lián)用伊立替康治療的療效。

在這項研究中，常規(guī)化療耐藥的KRAS G13D突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者在接受依立替康化療6個月內(nèi)進展，將被隨機分入西妥昔單藥組（負荷劑量400 mg/m2，隨后250 mg/m2，每周），或西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)用組（伊立替康180 mg/m2每2周一次）。

主要研究終點為6個月的無進展生存率，次要研究終點為緩解率、總生存期、生活質(zhì)量及不良反應。共納入53例患者，其中51例符合條件。

結(jié)果顯示：西妥昔單抗單藥組患者6個月的無進展生存率為10%（95%CI 2%~26%），西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康組6個月的無進展生存率為23%（95%CI 9%~40%），風險比為0.74（95%CI 0.42~1.32）。單藥組的緩解率僅為0%，穩(wěn)定率為58%，而聯(lián)合用藥組的緩解率及穩(wěn)定率分別為9%和70%。兩組的總生存和生活質(zhì)量相似，而聯(lián)合用藥組的不良反應相對較高。

在這項研究中西妥昔單抗單藥組并沒有觀察到療效反應。聯(lián)合組的療效反應也僅僅說明了藥物的協(xié)同作用或持續(xù)的伊立替康藥物敏感性。ICECREAM研究說明需要前瞻性研究驗證回顧性結(jié)論的必要性，并例證了國際協(xié)作罕見亞型人群研究中的價值。

（編譯 王韻 審校 李宇紅）

中山大學附屬腫瘤醫(yī)院 李宇紅教授述評：

KRAS G13D突變在結(jié)直腸癌中占6%~10%，對于KRAS G13D突變的難治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌是否可以從西妥昔單抗治療中獲益一直存在較大爭議。2010年，Wendy De Roock發(fā)表在《JAMA》雜志的體內(nèi)體外研究以及回顧性研究均提示KRAS G13D突變的結(jié)直腸癌患者可以從西妥昔單抗治療中獲益；2012年，Sabine Tejpar亦回顧性分析了CRYSTAL、OPUS研究，并認為KRAS G13D突變患者可以從西妥昔單抗一線治療中獲益（JCOJ. 2012, 30: 3570.）。但2013年Marc Peeters對帕尼單抗的幾項回顧性研究的結(jié)果卻認為KRAS G13D突變患者不能從帕尼單抗治療中獲益（JCO. 2013, 31: 759.）。

本研究為多中心前瞻性研究，研究設(shè)計上與BOND（西妥昔單抗注冊臨床研究）相似，研究結(jié)果并沒有觀察到西妥昔單抗單藥的客觀有效率以及對于患者無進展生存的延長。正如作者討論中所言，此研究說明需要前瞻性研究驗證回顧性結(jié)論的必要性，并例證了國際協(xié)作罕見亞型人群研究中的價值。