黑色素瘤免疫治療的長期隨訪數(shù)據(jù)持續(xù)表明，新藥的應(yīng)用使更多患者的生存期進(jìn)一步延長。同時(shí)，在免疫治療出現(xiàn)之前，晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的總生存期（OS）以月為單位衡量，現(xiàn)在則以年為單位。

2016美國腫瘤研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)表明，既往難治性晚期黑色素瘤患者接受Nivolumab（Opdivo，百時(shí)美施貴寶公司）單藥治療后，約1/3的患者（34%）總生存期達(dá)到5年以上。（摘要號 CT001和CT002）

這是目前以細(xì)胞程序性死亡（PD）信號通路為靶點(diǎn)免疫治療的最長隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果似乎優(yōu)于此前報(bào)道的以CTLA-4為靶點(diǎn)免疫治療藥物Ipilimumab（Yervoy，百時(shí)美施貴寶公司）的數(shù)據(jù)。應(yīng)用Ipilimumab治療的患者中20%~22%獲得長期緩解，部分患者生存期達(dá)到10年以上。

上述兩種免疫治療藥物，生存曲線均在3~4年左右達(dá)到平臺(tái)，至該截點(diǎn)治療有效的患者，通常不再接受后續(xù)治療，但仍可繼續(xù)觀察到療效。

華盛頓Georgetown Lombardi綜合癌癥中心主席Louis Weiner并未參與上述研究，他在AACR會(huì)議中表示，持久應(yīng)答是該研究最重要的結(jié)論。

Weiner談到，免疫治療區(qū)別于其他治療手段的關(guān)鍵在于療效的持久性——對免疫治療應(yīng)答良好的患者中，多數(shù)病例患者（并非每例）的確得到了疾病控制。這與其他治療手段，如化療、靶向治療截然不同，這些治療手段耐藥的患者往往出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展。

他還指出，免疫系統(tǒng)的記憶性及免疫應(yīng)答的適應(yīng)性會(huì)抑制疾病的耐藥及進(jìn)展，這是免疫治療持久緩解強(qiáng)有力的證據(jù)。

5年研究數(shù)據(jù)

Nivolumab的最新數(shù)據(jù)來自一項(xiàng)對107例患者進(jìn)行長期隨訪（至少45個(gè)月）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（CA209-003）。入組患者均為難治性晚期患者（絕大多數(shù)既往接受過2種治療，46%的患者接受了IL-2治療，所有患者均未接受過抗PD或CTLA-4免疫治療）。

所有患者均接受了96周的Nivolumab單藥治療。因?yàn)樵撗芯刻幱冖衿趧┝刻剿麟A段，所以采用了不同劑量組。最終確定給藥方式為：3 mg/kg，靜脈給藥，每兩周一次。

生存曲線在48周左右達(dá)到平臺(tái)，其中約1/3（34%）患者獲得持久、長時(shí)間的緩解。

美國Dana-Farber癌癥研究所黑色素瘤治療中心主任、哈佛醫(yī)學(xué)院Ludwig中心副教授Stephen Hodi總結(jié)指出，該研究結(jié)果表明Nivolumab單藥治療可實(shí)現(xiàn)持久而長時(shí)間的獲益。

多數(shù)患者僅接受了一個(gè)療程的Nivolumab治療。5例患者因在停藥超過100天后出現(xiàn)病情進(jìn)展而進(jìn)行了第二個(gè)療程的治療，治療后病情再次得到控制。其中1例患者治療后腎臟轉(zhuǎn)移灶消失。Hodi表示，Nivolumab再次治療后仍能夠獲得免疫治療持久和長期的療效。

Hodi指出，Nivolumab再治療是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一部分。在臨床實(shí)踐中，復(fù)發(fā)患者還有其他的選擇，如Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療，或應(yīng)用其他PD抑制劑，如Pembrolizumab（Keytruda，默沙東公司）。然而，Hodi表示，何種藥物要在何時(shí)應(yīng)用尚無定論。目前，應(yīng)用該類藥物前PD配體表達(dá)水平并非必須考慮的因素，因?yàn)榈拇_觀察到一部分PD低表達(dá)的患者也可以從PD免疫治療中獲益。

美國國家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，2005~2011年被確診為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的5年總生存率僅16.6%。然而在這項(xiàng)研究中，Nivolumab治療患者的5年總生存率達(dá)到34%，超出預(yù)期數(shù)據(jù)的兩倍以上。

Hodi談到：與以往治療相比，這是一項(xiàng)巨大的進(jìn)步。在免疫治療出現(xiàn)之前，晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療依賴于化療和干擾素，生存期是以月來衡量的。

在談到免疫治療如何調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)來抑制腫瘤進(jìn)展時(shí)，Hodi表示：某些情況下，影像學(xué)仍然可見腫瘤，但并不出現(xiàn)進(jìn)展，免疫系統(tǒng)使腫瘤處于可控狀態(tài)，往往沒有進(jìn)一步治療的必要性。

紐約紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心研究員JeddWolchok指出，這個(gè)新的總生存期數(shù)據(jù)非常令人鼓舞。他表示，兩種免疫治療的生存曲線尾部均從3年開始趨于平緩，但Nivolumab曲線尾部高于Ipilimumab，表明該組患者的生存期更長。

部分沒有接受進(jìn)一步治療的患者緩解時(shí)間可維持2~3年，Wolchok指出。另外，極少部分患者復(fù)發(fā)后再治療也表現(xiàn)出持久緩解，這表明必要情況下，治療可以停止或再恢復(fù)。同時(shí)他也質(zhì)疑是否有必要長期應(yīng)用Nivolumab進(jìn)行維持。

他還談到，這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)為免疫系統(tǒng)的記憶性提供了依據(jù)，但同時(shí)提出問題，這種記憶是否可以維持終生？

聯(lián)合治療的最新數(shù)據(jù)

此次會(huì)議中，紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Michael Postow還首次公布了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療的OS最新數(shù)據(jù)。

這些數(shù)據(jù)來源于Checkmate 069 Ⅱ期臨床試驗(yàn)，受試者中95例接受了聯(lián)合治療，47例僅接受了Nivolumab單藥治療。之前有研究報(bào)道聯(lián)合治療在緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS）上具有優(yōu)勢。此次這項(xiàng)研究則進(jìn)一步證實(shí)了聯(lián)合治療在總生存期（OS）中同樣具有優(yōu)勢。

一項(xiàng)探索性研究顯示，BRAF野生型的黑色素瘤患者采用聯(lián)合方案和Nivolumab單藥方案的2年總生存率分別為69%和53%。

來自M.D.安德森癌癥中心的Padmanee Sharma比較了BRAF野生型黑色素瘤患者不同用藥方案治療后的2年生存率：聯(lián)合方案為69%，而在之前其他研究中Ipilimumab單藥為54%，Nivolumab單藥為57%。

然而，她指出，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)事件的發(fā)生率更高，聯(lián)合治療組與Nivolumab單藥組患者3~4級不良事件發(fā)生率分別為55%和22%。

Sharma強(qiáng)調(diào)，目前聯(lián)合治療的最新生存數(shù)據(jù)來源于一個(gè)探索性終點(diǎn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)Checkmate 067研究的主要終點(diǎn)為OS，其結(jié)果令人期待。該研究分為三組：聯(lián)合治療組、Ipilimumab單藥組、Nivolumab單藥組。這項(xiàng)研究結(jié)果會(huì)對各方案孰優(yōu)孰劣給出答案。

她還表示，如何最合理地應(yīng)用這些藥物仍有很多問題有待于探索，另一種PD抑制劑Pembrolizumab也可作為選擇。為了合理選擇藥物從而實(shí)現(xiàn)“生存最大化和毒性最小化”，未來任重道遠(yuǎn)。

然而新的數(shù)據(jù)持續(xù)表明接受免疫治療的患者可實(shí)現(xiàn)長期獲益。

“作為腫瘤學(xué)家，我們對于生存期延長幾個(gè)月習(xí)以為常，但患者目前實(shí)現(xiàn)了持續(xù)緩解和以年為單位的生存期延長”，Sharma指出。

持久緩解的典型病例

4年前兒子剛降生后，T. J. Sharpe就被診斷為Ⅳ期黑色素瘤，他的預(yù)后并不樂觀。當(dāng)時(shí)主管醫(yī)師表示他的預(yù)計(jì)生存期為1~2年。然而他現(xiàn)在仍活著而且看起來非常健康。事實(shí)上，1個(gè)月前他剛完成了鐵人三項(xiàng)運(yùn)動(dòng)。

40歲的Sharpe表示這是他第二次患黑色素瘤。15年前他被診斷為黑色素瘤Ⅰ期并進(jìn)行了手術(shù)切除。此后他并未接受進(jìn)一步治療。然而，這次被診斷為Ⅳ期。起初他接受了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞治療和Ipilimumab治療，但是疾病出現(xiàn)進(jìn)展。2013年4月他入組了Pembrolizumab的臨床試驗(yàn)。從那時(shí)起，他的病灶幾乎達(dá)到完全緩解。CT上可以看到兩處病灶但PET檢查為陰性。醫(yī)生認(rèn)為他幾乎沒有了患病的證據(jù)。他的腫瘤醫(yī)生對此表示十分滿意。

Sharpe表示他目前感覺良好，已暫時(shí)擺脫腫瘤的困擾。并且仍繼續(xù)參加Pembrolizumab的臨床試驗(yàn)，每3周接受1次治療。根據(jù)試驗(yàn)的要求定期進(jìn)行血檢和隨訪，其余時(shí)間可以過正常生活。

他在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)極少。起初幾次治療出現(xiàn)了免疫系統(tǒng)反應(yīng)，但現(xiàn)在僅有乏力，只要確保足夠的休息就不會(huì)影響日常生活。

Sharpe的日常生活能夠自理，并保持著積極樂觀的心態(tài)，對未來仍有美好的憧憬。他認(rèn)為該藥物是通過免疫系統(tǒng)起作用而不是直接作用于腫瘤本身。因?yàn)樗巹熢鴮λ忉專菏撬拿庖呦到y(tǒng)戰(zhàn)勝了腫瘤。Sharpe表示他愿意做他力所能及的任何事使他的免疫系統(tǒng)保持最佳狀態(tài)。

（編譯 王瑋 程宇 審校 劉基巍）

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉基巍教授述評：

近年來黑色素瘤治療模式的進(jìn)步令人矚目，尤其是以抗PD-1抗體為代表的免疫靶向治療使晚期黑色素瘤患者的5年生存率數(shù)據(jù)較2005~2011年提高了兩倍，從而確立了其標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。基于黑色素瘤中的經(jīng)驗(yàn)，免疫治療有望在未來幾年徹底改變惡性腫瘤的治療模式。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用特點(diǎn)往往起效慢，盡管單藥有效率僅30%左右，但一旦起效，大部分患者可獲得5年以上的持久緩解，從而實(shí)現(xiàn)長期生存，且安全性好，已逐步成為晚期黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，但如何合理選擇免疫治療、聯(lián)合治療如何兼顧療效和安全性等問題仍有待探索。