科學(xué)家們設(shè)計了一種針對有機(jī)體具備雙重特異性的適配器分子，可將其作為CAR T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的連接橋梁，能克服CAR T細(xì)胞免疫治療的局限性。（自2016年美國癌癥研究協(xié)會年會）

普渡大學(xué)藥物研發(fā)中心的Philip S. Low表示：“我們的技術(shù)可提供一個廣闊的平臺，能將一個‘以細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療’活性藥物與有機(jī)合成的小分子適配器內(nèi)部相結(jié)合，有望提升目前CAR T細(xì)胞免疫治療的水平?！?/p>

上一代CAR T細(xì)胞的局限性

既往CAR T細(xì)胞雖然能更有效地識別及殺滅腫瘤細(xì)胞，但也存在如下局限性：（1）現(xiàn)有技術(shù)使CAR T細(xì)胞僅能攻擊表達(dá)某種特定蛋白的腫瘤細(xì)胞，因此不得不針對每種腫瘤細(xì)胞的不同特異蛋白設(shè)計出各自相應(yīng)的CAR T細(xì)胞；（2）目前設(shè)計的T細(xì)胞具有更高的細(xì)胞毒性，現(xiàn)有技術(shù)還無法做到“消除腫瘤細(xì)胞后馬上用該T細(xì)胞；（3）腫瘤細(xì)胞所表達(dá)的靶蛋白也會表達(dá)在正常細(xì)胞上，導(dǎo)致CAR T細(xì)胞對正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)而引發(fā)不良反應(yīng)。

新一代CAR T細(xì)胞的設(shè)計

為克服這些局限性，新合成的小分子適配器，一端帶有黃染熒光素（FITC），另一端連接的配體可與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的蛋白相結(jié)合。配體的設(shè)計能滿足與多種不同腫瘤蛋白相結(jié)合的需要，如與葉酸受體（表達(dá)于1/3的人類腫瘤細(xì)胞中）以及前列腺特異表面抗原相結(jié)合。

然后，研究者設(shè)計了第二代CAR T細(xì)胞。該細(xì)胞攜帶一種抗FITC抗體片段，能與CD137和CD3 zeta鏈的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，導(dǎo)致這些胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域能結(jié)合適配分子的FITC端。

這樣，腫瘤細(xì)胞的識別有適配子完成，而不再依賴CAR T細(xì)胞。此時的CAR T細(xì)胞就可以靶向表達(dá)不重復(fù)特異抗體的多種腫瘤細(xì)胞。此外，這些適配子在血液循環(huán)中只能存活20分鐘，既能控制腫瘤細(xì)胞的殺傷頻率和范圍，又能避免細(xì)胞因子釋放所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

研究者表示：通過挑戰(zhàn)腫瘤結(jié)合端適配子的設(shè)計，就可能使CAR T細(xì)胞只結(jié)合蛋白高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，能使醫(yī)生在腫瘤消除后即可終止細(xì)胞殺傷作用，避免了健康細(xì)胞的傷害。這項技術(shù)目前在動物實驗中已經(jīng)得到驗證，但尚未在人體進(jìn)行過試驗。

（編譯 楊邵瑜 審校 馬勝林）