一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究顯示，抗癌藥物BGB-283能靶向RAF家族蛋白，對(duì)攜帶BRAF、KRAS和NRAS基因突變的一系列癌癥均有臨床活性，且安全性好，不易發(fā)生耐藥。（自2016年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)）

“在包括黑色素瘤、甲狀腺癌和大腸癌在內(nèi)的許多類(lèi)型的癌癥中，BRAF基因突變都能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和生存，”澳大利亞皇家墨爾本醫(yī)院的腫瘤醫(yī)生Jayesh Desai表示，“在黑色素瘤中，BRAF主要以V600E突變?yōu)橹?，針?duì)BRAF V600E突變蛋白的特異性抑制劑已被批準(zhǔn)用于有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤患者的治療”。

研究細(xì)節(jié)

Desai介紹：與目前批準(zhǔn)的BRAF V600E抑制劑相比，BGB-283的作用方式有所不同，它可以抑制所有RAF家族蛋白和BRAF V600E突變蛋白的活性。鑒于對(duì)其作用方式的了解，研究者假設(shè)BGB-283可能對(duì)不攜帶BRAF V600E突變的癌癥也具有抗腫瘤活性，又因?yàn)镽AS突變是通過(guò)BRAF基因家族蛋白來(lái)發(fā)揮作用的，他們推測(cè)BGB-283可能對(duì)RAS突變的癌癥同樣有抗腫瘤活性。

截至2015年10月31日，Desai等已經(jīng)登記入組31例攜帶BRAF、KRAS或NRAS基因突變的不同類(lèi)型癌癥患者，其中29例的療效可被評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示：3例獲得經(jīng)證實(shí)的部分緩解，分別為攜帶BRAF V600E突變的黑色素瘤患者、攜帶KRAS基因突變的子宮內(nèi)膜癌患者和攜帶BRAF V600E突變的甲狀腺瘤患者；1例獲得未經(jīng)證實(shí)的部分緩解，為攜帶KRAS基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者；14例病情穩(wěn)定。截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，所有獲得部分緩解患者的生存期均超過(guò)了200天，其中子宮內(nèi)膜癌患者的生存期達(dá)到411天且無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)455天。

此外，該項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)采用劑量遞增的方法進(jìn)行研究，患者被分配至BGB-283的7個(gè)劑量組，口服劑量范圍為5~60 mg/d。最終確定BGB-283的最大耐受劑量為每日一次40 mg。劑量限制性毒性為血小板減少癥。最常見(jiàn)的1級(jí)和2級(jí)不良反應(yīng)為乏力、厭食、便秘、血小板減少、惡心、嘔吐、皮炎和痤瘡，3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)包括血小板減少、乏力和肝功能障礙。

研究意義

“這些結(jié)果非常令人鼓舞，尤其是看到BGB-283對(duì)RAS突變癌癥具有抗腫瘤活性，這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的治療。”Desai表示，“不過(guò)，我們需要在更大的患者群體中進(jìn)一步確認(rèn)該結(jié)果。”

據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)顯示，30%以上的人類(lèi)癌癥，包括胰腺癌、肺癌和大腸癌，都是由RAS基因突變驅(qū)動(dòng)的。但到目前為止，研究人員一直沒(méi)有有效的治療方法去抑制RAS突變蛋白。

Desai強(qiáng)調(diào)：人們需要更好地了解RAS突變癌癥的生物學(xué)特性，因?yàn)樵絹?lái)越多的證據(jù)表明，它們并不都是一樣的，對(duì)不同的RAS突變和不同的癌癥類(lèi)型，調(diào)節(jié)癌細(xì)胞增殖能力和生存能力的信號(hào)通路都是不同的。這極大地影響了BGB-283在臨床中的應(yīng)用，因?yàn)獒t(yī)生們可能需要了解每例患者的腫瘤生物學(xué)特性，然后才能決定BGB-283是否是合適的治療方案。

（編譯 張靜靜 審校 馬勝林）