在2016年美國癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，華盛頓大學(xué)Fred Hutchinson癌癥研究中心的Paul Nghiem等報(bào)告，26例未經(jīng)治的晚期Merkel細(xì)胞癌患者中，14例經(jīng)Pembrolizumab初始治療獲得客觀緩解；此外，尚有1例獲得未經(jīng)證實(shí)的緩解，1例疾病穩(wěn)定。14例獲得客觀緩解的患者中，12例患者于中位隨訪7.6個(gè)月后仍處于有效狀態(tài)。26例患者的中位無進(jìn)展生存期達(dá)9個(gè)月，為既往報(bào)道結(jié)果的3倍。（摘要號(hào)CT096; N Engl J Med. 2016年4月19日在線版）

研究背景

Merkel細(xì)胞癌的年發(fā)病人數(shù)約為2000例，是當(dāng)之無愧的孤兒疾病。此類患者的遺傳背景撲朔迷離，其中約80%的患者伴有Merkel細(xì)胞多瘤病毒感染。該病毒在環(huán)境中無處不在。當(dāng)人們還是孩提時(shí)即暴露在該病毒中，但直至50年后，每3000例暴露者中才有1例發(fā)生Merkel細(xì)胞癌。Merkel細(xì)胞癌對(duì)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)化療耐藥，逾40%的患者進(jìn)展為晚期疾病。遠(yuǎn)期生存率不足10%，自確診為晚期疾病起，中位生存期約為9.5個(gè)月。

鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷是Merkel細(xì)胞癌的經(jīng)典一線治療方案，客觀緩解率可超過50%，該方案的減瘤效果令人印象深刻，但并不能改善短暫的生存時(shí)間。兩個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)途徑參與到腫瘤特異性T細(xì)胞和靶向腫瘤細(xì)胞的相互作用中。一條途徑為使用Ipilimumab類藥物抑制CTLA-4，另一條為抑制PD-1/PD-L1的途徑，通過慢性刺激“耗盡”T細(xì)胞。半數(shù)以上的Merkel細(xì)胞癌上表達(dá)PD-L1，并與改善生存相關(guān)；而約三分之二的患者中Merkel細(xì)胞多瘤病毒特異性T細(xì)胞上有PD-1的表達(dá)。

研究結(jié)果

25例患者可評(píng)估療效，其中4例患者獲得完全緩解，10例患者獲得部分緩解，總緩解率為56%。16例Merkel細(xì)胞多瘤病毒陽性的患者中，有10例對(duì)治療有應(yīng)答；9例Merkel細(xì)胞多瘤病毒陰性的患者中，有4例對(duì)治療有應(yīng)答。治療前預(yù)檢腫瘤上的PD-L1表達(dá)結(jié)果并不能預(yù)測(cè)Pembrolizumab的療效。中位無進(jìn)展生存期為9個(gè)月，6個(gè)月的中位無進(jìn)展生存率為67%。

“抗PD-1藥物Pembrolizumab一線全身治療獲得較高的緩解率?！盢ghiem表示，“雖然該研究仍在隨訪中，但其持久的緩解情況令人鼓舞，因此計(jì)劃額外入組24例患者用以驗(yàn)證目前的結(jié)果。”

南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)的Raymond DuBois表示：患者腫瘤上PD-L1表達(dá)情況與臨床獲益間的關(guān)系并不一致，該試驗(yàn)不是首次證明了這種情況的出現(xiàn)，這反映出人們目前對(duì)免疫系統(tǒng)的作用與癌癥的免疫治療間的關(guān)系尚缺乏理解。很明顯，這意味著人們還不清楚一些正在發(fā)揮作用的影響因素，僅僅知道有些檢查點(diǎn)能調(diào)控腫瘤微環(huán)境的應(yīng)答情況。但尚不能回答“為什么有些腫瘤反應(yīng)好，為什么有些腫瘤對(duì)治療抵抗”的關(guān)鍵問題。 （編譯  王利軍）