美國(guó)斯隆凱特琳癌癥中心的Alexander Drilon報(bào)告，在研新藥Entrectinib能靶向Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白，它對(duì)多種實(shí)體腫瘤的客觀緩解率均超過(guò)80%。（摘要號(hào) CT-007）

Drilon指出：NTRK 1/2/3，ROS1和ALK融合基因現(xiàn)象在臨床上非常普遍；這些融合導(dǎo)致相應(yīng)基因編碼蛋白質(zhì)的活動(dòng)增強(qiáng)，從而提高腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)和生存狀態(tài)。Entrectinib為Trk A/B/C、ROS1和ALK蛋白的強(qiáng)效抑制劑，對(duì)許多攜帶NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者有快速和持久的療效，且可以通過(guò)血腦屏障。

美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的Leena Gandhi稱：Entrectinib和另一個(gè)正在研發(fā)的藥物L(fēng)OXO-101，不僅都是TRK A/B/C抑制劑，而且它們也都是臨床研究中最有前途的藥物。

兩項(xiàng)研究簡(jiǎn)介

一項(xiàng)新研究通過(guò)綜合分析STARTRK-1和ALKA-372-001這兩項(xiàng)Ⅰ期臨床研究來(lái)獲得數(shù)據(jù)。這兩項(xiàng)研究的對(duì)象都是攜帶NTRK/ROS/ALK基因突變的腫瘤患者，區(qū)別僅在于研究中的給藥劑量不同。這項(xiàng)綜合分析的結(jié)果曾于2015年9月在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上被公布，其中推薦用于Ⅱ期研究的藥物劑量為600 mg（每天一次口服）。這兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)還顯示，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的18例患者獲得了72%的客觀緩解率。Drilon等對(duì)有關(guān)該藥安全性的數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，并對(duì)符合Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的亞群患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，其中入組的患者攜帶NTRK 1/2/3、ROS1、ALK融合基因突變且未接受過(guò)針對(duì)這些融合基因的治療。

療效展示

結(jié)果顯示：中位隨訪11個(gè)月，24例對(duì)治療有應(yīng)答的顱外實(shí)體瘤患者數(shù)據(jù)可供療效評(píng)估，另95例患者數(shù)據(jù)未納入本次分析。這24例患者均未接受過(guò)有關(guān)TKI的治療，全被納入Ⅱ期臨床研究中。其中19例（79%）對(duì)治療有應(yīng)答，且該藥的起效快，均在治療的第1個(gè)月內(nèi)起效。1例NTRK陽(yáng)性的星形細(xì)胞瘤出現(xiàn)有意義的腫瘤縮減。ROS1重排的患者中，總緩解率（ORR）為86%（12/14例），其中2例完全緩解。13例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中有11例獲得緩解（85%），其中1例攜帶ROS1基因融合患者的療效持續(xù)時(shí)間為27個(gè)月。

Drilon特別強(qiáng)調(diào)：1例攜帶NTRK1融合基因且伴腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌不但獲得了部分緩解，而且顱內(nèi)病灶呈現(xiàn)完全緩解的狀態(tài)。這尤為令人鼓舞，因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌的常見(jiàn)轉(zhuǎn)移，而發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后尚缺乏有效治療手段。

在攜帶NRTK重排基因的多種腫瘤患者中，緩解率為100%（5/5例），包括LMNA-NTRK1重排的結(jié)直腸癌患者、BCAN-NTRK1重排的星形細(xì)胞瘤患者、ETV6-NTRK3重排的嬰兒型纖維肉瘤患者、SQSTM1-NTRK1重排的非小細(xì)胞肺癌患者和ETV6-NTRK3重排的MASC患者。

ALK重排患者的緩解率與克唑替尼的治療結(jié)果相仿，為57%。因此，Gandhi認(rèn)為：新一代的ALK抑制劑很有可能取代克唑替尼。迄今為止，Entrectinib是唯一對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有效的Trk抑制劑。Entrectinib 600 mg（每日1次）的安全性和耐受性均良好，119例患者的常見(jiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)包括疲勞/虛弱、味覺(jué)障礙、便秘、頭暈、感覺(jué)異常、腹瀉、肌肉痛和體重增加。

Entrectinib的研究方向

“NTRK 1/2/3融合基因現(xiàn)象在一些腫瘤中特別罕見(jiàn)，但在另一些腫瘤中較為常見(jiàn)”，Drilon介紹，“我們的前期研究表明Entrectinib對(duì)攜帶上述基因突變的患者有效，但尚需在更多患者中予以驗(yàn)證。此外，主管醫(yī)生也應(yīng)該認(rèn)真檢測(cè)患者腫瘤的基因變異情況，以確定這些基因融合是否真實(shí)存在。一旦存在這些突變，Trk抑制劑（如Entrectinib）可能不失為較好的治療選擇”。

據(jù)悉，正在進(jìn)行的STARTRK-2是一項(xiàng)“籃式設(shè)計(jì)”的Ⅱ期臨床研究，希望在大規(guī)模人群中驗(yàn)證其早期試驗(yàn)效果。納入者僅被要求攜帶NTRK 1/2/3、ROS1或ALK基因突變，而不對(duì)所患腫瘤類型和組織學(xué)類型做任何要求，其研究結(jié)果有望證實(shí)他們的研究結(jié)果。Drilon同時(shí)也是STARTRK-2的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，他指出：未來(lái)藥物的批準(zhǔn)可能不再依賴組織學(xué)類型，而是以基因譜為準(zhǔn)。

Gandhi表示：克服耐藥是治療過(guò)程中必須考慮的問(wèn)題。有關(guān)Entrectinib耐藥的文獻(xiàn)目前僅有兩項(xiàng)，一項(xiàng)是在結(jié)直腸癌中獲得性耐藥的研究，另一項(xiàng)是在類比于乳腺的涎腺分泌性癌（MASC）中進(jìn)行耐藥研究。

（編譯 朱魯程 陳素梅 審校 馬勝林）