一項Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，在研藥物L(fēng)OXO-101是一種選擇性靶向神經(jīng)營養(yǎng)型酪氨酸激酶受體（NTRK）蛋白家族的藥物，對小部分實體瘤患者有效。（2016年美國癌癥研究協(xié)會年會. 摘要號CT 008）

M.D.安德森癌癥中心的David S. Hong表示：該類藥物對一些具有NTRK融合基因的腫瘤患者表現(xiàn)出了“不可思議的活性”。該項Ⅰ期臨床試驗入組了標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的晚期患者或發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，隨后給予基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)6例患者具有NTRK基因融合現(xiàn)象。

結(jié)果顯示：按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，所有攜帶NTRK融合基因的腫瘤患者均有顯著的療效。6例患者的療效獲得證實，其中5例獲得部分緩解。1例患者的腫瘤體積消退了80%，另1例肉瘤患者幾乎獲得了完全緩解。第6例為僅伴有骨轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者，其腫瘤消退了18%。

最近，該研究入組了第7例攜帶NTRK融合基因的實體瘤患者，但目前尚不能用于評定療效。不過，目前的這7例患者都沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

相對而言，LOXO-101對于那些不攜帶此類融合基因的腫瘤患者則無效。

應(yīng)答不受組織學(xué)類型的影響

Hong指出：7例患者罹患了包括肉瘤、乳頭狀甲狀腺癌、類比于乳腺的涎腺分泌性癌（MASC）、非小細(xì)胞肺癌和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）在內(nèi)的多種腫瘤，這提示應(yīng)答沒有組織學(xué)特異性。因為這些腫瘤類型間沒有相關(guān)性，似乎NTRK基因融合的確僅是一種驅(qū)動突變。此外，藥物的應(yīng)答似乎具有持續(xù)性，有1例患者已經(jīng)入組14個月。

考慮到該類藥物可能出現(xiàn)的耐藥性問題，Hong表示另一種二代藥物（LOXO -195）已在研制，可治療對一代藥物耐藥的患者。

總體而言，癌癥患者中并不常見NTRK基因融合現(xiàn)象，據(jù)推測該基因融合的發(fā)生率不足10%，但在某些罕見的腫瘤中其發(fā)生率較高。例如，NTRK基因融合在罕見腫瘤MASC患者中的發(fā)生率約為75%；在BRAF陰性的乳頭狀甲狀腺癌年輕患者中的發(fā)生率約為25%；在c-kit和PDGFR雙陰性的GIST患者中（對伊馬替尼、瑞戈非尼或其他藥物無應(yīng)答），NTRK基因融合的發(fā)生率也較高。

Hong介紹：LOXO-101的耐受性較好。劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，患者每天接受一次50 mg、100 mg或200 mg的藥物治療，或每天接受2次100 mg或150 mg的藥物治療，均未被發(fā)現(xiàn)達(dá)到最大耐受劑量。最常見的不良反應(yīng)為1~2級的疲勞、便秘和頭暈。

新藥研發(fā)所涉及的問題

“必須開展有針對性的、全面的檢測才能篩選出攜帶這些基因突變的患者，” LOXO腫瘤公司首席執(zhí)行官Josh Bolenker如是說，“不過，涉及費用報銷的問題、醫(yī)療保險問題以及與患者溝通等問題始終桎梏著LOXO-101研究的開展”。他解釋道：醫(yī)生要對患者進(jìn)行全面的基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)了攜帶NTRK融合基因的患者，LOXO腫瘤公司將鼓勵醫(yī)生招募這些患者參加公司的臨床試驗。公司將提供各種幫助，使患者能到獲得藥物。

Bolenkjer稱：LOXO-101是一種高選擇性的靶向藥物，患者很大程度上會對該藥物有反應(yīng)。目前正在開展關(guān)于LOXO-101的Ⅱ期臨床研究，將入組更多攜帶NTRK融合基因的各類腫瘤患者，擬定用藥方案為100 mg日/兩次。 （編譯 趙妍妍 審校 馬勝林）