美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Laura C. Cappelli等報告的一項小型病例研究顯示：一些癌癥患者(共13例患者)應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab和(或)Nivolumab進(jìn)行治療后，可能出現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)病及干燥綜合征。(Ann Rheum Dis. 2016年6月15日在線版)

　　至今為止，這是關(guān)于免疫治療所致炎性關(guān)節(jié)病的最大規(guī)模病例報道，并且首次報道了免疫治療可能引起干燥綜合征。

　　盡管上述結(jié)果很難讓人理解，但已經(jīng)有報道表明，免疫檢測點(diǎn)抑制劑能靶向作用于人類免疫系統(tǒng)，會引起一系列與免疫功能有關(guān)的不良反應(yīng)，包括肺炎、結(jié)腸炎、甲狀腺功能減退、肝炎，以及垂體、皮膚、眼、腎、胰腺和神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)。

　　炎性關(guān)節(jié)病的嚴(yán)重臨床表現(xiàn)

　　這一病例報道包括了13例于2012~2016年就診于約翰霍普金斯大學(xué)風(fēng)濕科門診的成年癌癥患者，包括黑色素瘤患者、非小細(xì)胞肺癌患者、小細(xì)胞肺癌患者和腎細(xì)胞癌患者。平均年齡為58.7歲，83%為男性。這些患者均接受了Ipilimumab和(或)Nivolumab治療，并于治療后出現(xiàn)了炎性關(guān)節(jié)病及干燥綜合征。

　　其中5例患者僅接受了Ipilimumab單藥治療，8例患者接受了Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab的治療。4例患者發(fā)生干燥綜合征，伴有嚴(yán)重突發(fā)的唾液分泌功能減低和不太嚴(yán)重的眼干癥狀。

　　其中9例患者發(fā)生了炎性關(guān)節(jié)病，特征表現(xiàn)為累及大小關(guān)節(jié)的一系列癥狀。一些患者符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀表現(xiàn)，另外一些患者表現(xiàn)為脊關(guān)節(jié)炎的類似癥狀。

　　癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生的時間過早都是令人吃驚的。6例患者最終發(fā)展為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎樣疾病，其中5例接受日120 mg的潑尼松全身治療，而該劑量遠(yuǎn)高于關(guān)節(jié)炎日常所需的常規(guī)劑量。從開始治療到開始出現(xiàn)癥狀的時間間隔差異很大。出現(xiàn)癥狀的平均時間為3個月，但部分患者在治療后的幾周內(nèi)就會出現(xiàn)癥狀。有2例患者在接受免疫治療后關(guān)節(jié)炎的癥狀并不持續(xù)，其中1例患者的癥狀持續(xù)了15個月。這部分患者經(jīng)腫瘤壞死因子抑制劑治療后疾病才得以控制。

　　炎性關(guān)節(jié)病的實驗室表現(xiàn)

　　免疫檢測點(diǎn)抑制劑所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎比普通關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重，因其發(fā)病機(jī)制不同。與普通關(guān)節(jié)炎患者不同，這些患者中并未出現(xiàn)抗體，這表明可能存在其他機(jī)制。沒有患者存在類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，3例患者有抗核抗體(ANA)，但僅1例為高滴度。3例干燥綜合征患者的ANA陽性，但均無Ro/SSA抗體。1例患者存在La抗體。

　　研究者說

　　Cappelli評論指出：“我們向大家提供資料，希望有助于腫瘤學(xué)家和風(fēng)濕學(xué)專家能鑒別并治療這部分患者。因為這部分癌癥患者中出現(xiàn)的炎性關(guān)節(jié)病與通常的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同”。

　　紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心的Jeffrey Weber評論：“該病例報道結(jié)果揭示了免疫檢測點(diǎn)抑制劑的一中毒性作用，對其應(yīng)用有警示作用”。不過，他懷疑部分患者在治療前就患有關(guān)節(jié)炎，雖然Cappelli等排除了這一可能;他認(rèn)為部分患者可能因為處于亞臨床期或者窗口期而沒有被檢出，而后接受免疫檢測點(diǎn)抑制劑則進(jìn)一步加重了癥狀。

　　Cappelli等指出：“在這一領(lǐng)域開展的研究非常重要，因為這些藥物已經(jīng)成為了標(biāo)準(zhǔn)治療選擇”。將會有越來越多的、合并自身免疫疾病的癌癥患者接受免疫治療，在治療過程中管理自身免疫性疾病將會非常重要。在研究中，Cappelli等已經(jīng)觀察到患者因為此類疾病而發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕，因此早期評估和治療是避免關(guān)節(jié)損傷和控制癥狀的關(guān)鍵。Cappelli和Weber都認(rèn)為接受免疫治療前應(yīng)當(dāng)充分告知患者評估干燥綜合征和關(guān)節(jié)炎癥狀的必要性;他們期望與腫瘤醫(yī)生一同盡早地評估患者，并建議任何持續(xù)4~6周的關(guān)節(jié)炎癥狀都應(yīng)該被推薦到風(fēng)濕病專家處接受評估。

　　(編譯 韓晶 審校 王玉棟)