在第18屆世界胃腸腫瘤大會上，一項Ⅰ期臨床研究表明，抗PD-L1免疫治療聯(lián)合MEK抑制劑可以有效治療微衛(wèi)星穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。(摘要號LBA-01)

　　該研究主要研究者、Sarah Cannon癌癥研究所的Johanna Bendell指出：到目前為止，免疫治療僅對高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者有效，而該類患者在人群中只占5%。

　　高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌存在更大量的突變，因此，對于抗PD-1/PD-L1的免疫治療有反應(yīng)。然而，大約有95%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者有微衛(wèi)星穩(wěn)定灶，迄今為止，這部分患者對免疫治療幾乎沒有反應(yīng)。

　　臨床前研究提示，MEK抑制劑可以使腫瘤對免疫療法更敏感，具體機制可能是增加了腫瘤中活躍的免疫細(xì)胞數(shù)量(如CD8陽性細(xì)胞)，并增加了促免疫系統(tǒng)活化因子的表達(dá)。

　　研究結(jié)果顯示：該Ⅰb期臨床研究按照劑量爬坡方案使用MEK抑制劑Cobimetinib治療23例經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，具體劑量方案為20 mg/d、40 mg/d及60 mg/d(Q3W)，大多數(shù)患者能耐受大劑量，并予以800 mg的PD-L1抑制劑Atezolizumab(靜脈注射，Q2W)治療。

　　在后續(xù)治療中，研究者觀察到，有4例(17%)患者腫瘤縮小至少30%，還有5例(22%)患者疾病穩(wěn)定。持續(xù)緩解時間為4~15個月以上。截至當(dāng)前數(shù)據(jù)，4例部分緩解的患者中有2例獲得仍在持續(xù)緩解中。部分緩解的患者中，有3例為微衛(wèi)星穩(wěn)定或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定，1例微衛(wèi)星狀態(tài)不明。研究納入的患者中，沒有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定病例。

　　此外，PD-L1的基線水平并不會影響疾病緩解，聯(lián)合用藥耐受良好，沒有嚴(yán)重的治療相關(guān)的不良事件。

　　Bendell總結(jié)道：“研究結(jié)果和聯(lián)合治療的假設(shè)一致，這也給另外95%的結(jié)直腸癌患者提供了一個接受免疫治療的機會。”研究者即將開展一項Ⅲ期臨床研究，計劃入組難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，比較該聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)方案的療效。

　　(編譯 王奕 審校 項曉軍 熊建萍)

　　南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院

　　熊建萍教授述評：

　　盡管是在免疫治療研究如火如荼的今天，由于免疫逃避的原因，多數(shù)未經(jīng)選擇的腫瘤患者仍無法從PD-1/PD-L1的免疫治療中獲益。

　　由于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的結(jié)直腸癌有大量的突變，因此誘發(fā)的新生抗原能被免疫系統(tǒng)識別，從而使得免疫治療發(fā)揮作用。本研究的矚目之處在于，原本對免疫治療毫無反應(yīng)的微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者，通過MEK抑制劑聯(lián)合免疫療法，使得腫瘤對免疫療法變得敏感。具體機制認(rèn)為是可能是通過增加腫瘤中活躍免疫細(xì)胞的數(shù)量，并增加使免疫系統(tǒng)更活躍的因子的表達(dá)。

　　該研究結(jié)果令人振奮，為免疫治療策略提供了新思路，但其結(jié)論仍待后續(xù)研究證實。而且，由于該研究采用的是MEK抑制劑聯(lián)合免疫療法，因此有必要設(shè)置對照組以甄別是否為MEK抑制劑的作用還是二者的聯(lián)合作用。