急性髓系白血病(AML)不僅是包括一種以上驅(qū)動基因突變的復(fù)雜疾病，而且是一種逐漸進(jìn)展的、多個克隆可在某一時間點(diǎn)共同存在的動態(tài)疾病。英國研究者Papaemmanuil E等分析了1540例AML患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及臨床資料，進(jìn)一步研究了驅(qū)動AML發(fā)生的基因突變，及分類不同亞組的突變。(Nat Rev Cancer. 2016年7月15日在線版)

　　研究者對已知的111種癌癥的驅(qū)動基因進(jìn)行測序，鑒別出了5234種驅(qū)動基因突變，96%的患者中至少存在一種驅(qū)動基因突變，86%的患者中存在兩種驅(qū)動基因突變或更多的驅(qū)動基因突變。

　　雖然既往研究在AML中描述過共存的突變模式和互斥的突變模式，但是在這項(xiàng)研究中的大量樣本使Papaemmanuil等鑒別出了許多新的基因-基因間的相關(guān)性，以及不同的共突變模式，例如：核磷蛋白基因(NPM1)突變與NRASG12/ 13基因突變相關(guān)，但與NRASQ61基因突變無關(guān)，與異檸檬酸脫氫酶2(IDH2) R140基因突變相關(guān)，但與IDH2R172基因突變無關(guān)。

　　在建立的克隆演變模式中，研究者發(fā)現(xiàn)編碼表觀遺傳學(xué)修飾的基因突變，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3ɑ(DNMT3A)、ASXL1、IDH1、IDH2和TET2，發(fā)生在克隆起始階段并且?guī)缀醵疾皇枪铝⒋嬖诘?，這表明需要共存突變驅(qū)動AML的發(fā)生。相反，在白血病發(fā)生中，編碼RAS通路成員的基因突變通常出現(xiàn)得較晚，NPM1基因突變經(jīng)常在DNMT3A、IDH1或NRAS基因突變后發(fā)生。

　　許多新基因參與AML的發(fā)生，每個患者多個驅(qū)動基因突變和共存突變模式使Papaemmanuil等重新評估了目前AML的基因組分類情況，并得出目前的分類標(biāo)準(zhǔn)不能將該研究中50%的患者進(jìn)行正確分類。新的分類包含11個不同的亞組，在最大的亞組(包含NPM1突變，占27%)中，73%的患者還隱藏著表觀遺傳學(xué)修飾基因的突變。第二大亞組(占18%)被定義包括調(diào)節(jié)RNA剪接(SRSF2，SF3B1，U2AF1及ZRSR2)、核染色質(zhì)(ASXL1，STAG2，BCOR，MLLPTD，EZH2和PHF6)或轉(zhuǎn)錄(RUNX1)相關(guān)突變在內(nèi)的基因突變。其他亞組(占13%)包括TP53突變、染色體獲得或缺失、拷貝數(shù)改變。

　　這種新的分類能在80%的患者中識別出驅(qū)動基因突變，并將其清楚地分到某一亞組，但是仍然有4%的患者滿足兩種或多種分類標(biāo)準(zhǔn)，11%的患者仍然不能被正確地分類，可能是因?yàn)樗麄冸[藏著沒有被測序的基因突變或因?yàn)橐恍┓纸M的突變?nèi)笔А?/p>

　　最后，新的分類還能被用于預(yù)后分層。個體變異效應(yīng)(如那些NPM1突變)能改變NRAS、IDH1、IDH2、PTPN11、FLT3及核染色質(zhì)和剪接體突變的存在或缺失模式。一些驅(qū)動基因突變的預(yù)后效應(yīng)還受其他基因突變存在與否的影響。例如：FLT3ITD聯(lián)合NPM1、DNMT3A突變時患者的預(yù)后較差。

　　雖然作者強(qiáng)調(diào)基因組分類不能預(yù)示臨床關(guān)系，但是能幫助定義疾病的病理生理學(xué)特征和可能的治療策略。

　　(編譯 楊麗艷 審校 王化泉)