英國(guó)牛津大學(xué)的Kerr RS等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示：在非選擇的結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助治療中，在單藥卡培他濱的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗不能帶來(lái)獲益，因此不推薦應(yīng)用。(Lancet Oncol. 2016年9月19日在線(xiàn)版)

　　抗血管新生藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中已經(jīng)取得了療效。該研究旨在確定貝伐珠單抗在輔助治療中是否可提高原發(fā)腫瘤切除術(shù)后患者的無(wú)病生存時(shí)間。

　　QUASAR2研究是一項(xiàng)開(kāi)放的、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在7個(gè)國(guó)家的170家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展，招募的患者年齡≥18周歲，WHO體能評(píng)分為0~1分，接受過(guò)潛在的根治性切除手術(shù)，組織學(xué)證實(shí)為Ⅲ期或高危Ⅱ期的結(jié)直腸癌患者?；颊甙?︰1的比例被隨機(jī)分為兩組，一組接受8個(gè)周期3周方案的卡培他濱單藥治療(口服1250 mg/m2，每日兩次，14天后間歇7天)，另一組接受相同方案卡培他濱治聯(lián)合16個(gè)周期貝伐珠單抗的治療(7.5 mg/kg，每一周期的第一天靜脈注射90分鐘以上)。采用電腦生成的最小隨機(jī)化方法，按年齡、疾病分期、腫瘤位置以及國(guó)家進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)為3年無(wú)病生存，在意向性人群中進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)后至少接受一個(gè)周期治療的患者將進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)估。研究在ISRCTN注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)碼為ISRCTN45133151。

　　自2005年4月25日至2010年10月12日，1952例患者符合條件入組，其中1941例擁有可評(píng)估的數(shù)據(jù)(單藥卡培他濱治療組968例，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療組973例)。中位隨訪(fǎng)時(shí)間4.92年(IQR：4.00~5.16年)。3年無(wú)病生存率在兩組中無(wú)顯著差別，在卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療組為75.4%(95%CI 72.5%~78.0%)，在單藥卡培他濱治療組為78.4%(95%CI 75.7%~80.9%;HR=1.06，95%CI 0.89~1.25，P=0.54)。最常見(jiàn)的3~4級(jí)不良反應(yīng)為手足綜合征，其中單藥卡培他濱治療組963例中有201例(21%)，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療組959例中有257例(27%)，其次是腹瀉(102例vs 104例);加用貝伐珠單抗后，各級(jí)別的高血壓(320例vs 75例)、蛋白尿(197例vs 49例)、傷口愈合問(wèn)題(30例vs 17例)均有所增加。研究共記錄571起嚴(yán)重不良事件(單藥卡培他濱治療組221例，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療組350例)，大多數(shù)為胃腸道(245例)或心血管(169例)不良反應(yīng)。23例患者在隨機(jī)化6個(gè)月內(nèi)死亡，考慮與治療相關(guān)，其中單藥卡培他濱治療組8例，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療組15例。

　　(編譯 成宇 審校 劉靜 劉云鵬)

　　中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉靜 劉云鵬述評(píng)：

　　QUASAR 2研究是繼AVANT和NSABP C-08之后，抗血管生成藥物在結(jié)直腸癌輔助治療領(lǐng)域的又一探索。同之前的結(jié)果類(lèi)似，在輔助化療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗不能給結(jié)直腸癌患者帶來(lái)額外的生存獲益。該研究的整體結(jié)果雖為陰性，但仍有幾點(diǎn)值得我們關(guān)注的地方。

　　第一，研究于2005年開(kāi)始入組，根據(jù)當(dāng)時(shí)的治療指南，即使是高危Ⅱ期和Ⅲ期腸癌采用單藥卡培他濱作為輔助化療骨架也是可以接受的?，F(xiàn)在看來(lái)這一化療方案顯然較弱，而貝伐珠單抗的加入也沒(méi)能帶來(lái)額外獲益，相比AVANT和NSABP C-08這兩個(gè)含奧沙利鉑方案的研究，更進(jìn)一步證實(shí)了貝伐珠單抗在輔助治療領(lǐng)域的無(wú)效性。

　　第二，研究雖然整體陰性，但在探索性分析中發(fā)現(xiàn)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定人群及微衛(wèi)星穩(wěn)定伴血清游離CD31高表達(dá)的亞組中，貝伐珠單抗似乎能帶來(lái)獲益。然而這些亞組并非預(yù)設(shè)，結(jié)果僅供后續(xù)臨床研究設(shè)計(jì)參考。特別是微衛(wèi)星不穩(wěn)定這一亞組，在NSABP C-08研究中也觀(guān)察到類(lèi)似現(xiàn)象，非常值得進(jìn)一步探索。

　　總體來(lái)說(shuō)，雖然QUASAR 2研究因種種原因提前關(guān)閉(入組緩慢，AVANT研究陰性結(jié)果的公布)，導(dǎo)致整體樣本量減少，進(jìn)而削弱了檢驗(yàn)效力，但結(jié)合目前的這三項(xiàng)陰性研究結(jié)果，貝伐珠單抗在非選擇腸癌人群輔助治療領(lǐng)域的大門(mén)可能應(yīng)該關(guān)閉了。