美國Dana-Farber癌癥研究所的PasiJ?nne等報(bào)告：MEK抑制劑Selumetinib聯(lián)合多西他賽方案并不能改善患KRAS突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的無進(jìn)展生存期或總生存期。(2016年ESMO年會(huì). 摘要號(hào) LBA47_PR)

按照基因組定義的亞組標(biāo)準(zhǔn)，KRAS突變型肺癌是最大的肺癌亞群，且缺乏有效的靶向治療手段。Selumetinib可抑制緊接在KRAS下游的效應(yīng)蛋白，故被認(rèn)為能關(guān)閉KRAS突變型癌癥中KRAS介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。

一項(xiàng)早期Ⅱ期試驗(yàn)顯示：對(duì)于KRAS突變的NSCLC患者，與應(yīng)用多西他賽單藥相比，Selumetinib聯(lián)合多西他賽治療可顯著改善患者的無進(jìn)展生存期和客觀緩解率。

在Ⅲ期隨機(jī)雙盲試驗(yàn)SELECT-1中，將510例KRAS突變的NSCLC患者隨機(jī)分配至口服Selumetinib(75mg，bid)聯(lián)合靜脈多西他賽(75mg / m2，d1，q21d)組和多西他賽聯(lián)合安慰劑組。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，Selumetinib組和安慰劑組患者的中位無進(jìn)展生存期無顯著差異，分別為3.9個(gè)月和2.8個(gè)月(HR=0.93，P=0.44);中位總生存期也沒有顯著差異，分別為8.7個(gè)月和7.9個(gè)月(HR=1.05，P=0.64)。與安慰劑組相比，Selumetinib組患者的客觀緩解率存在提高的趨勢(shì)(20.1% vs13.7%;OR=1.61，P=0.051)。Selumetinib組患者較安慰劑組有更多的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率(49% vs32%)，并且導(dǎo)致患者住院的不良事件同樣增多(46% vs30%)。

J?nne表示：“Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，KRAS突變型晚期肺癌患者，多西他賽聯(lián)合Selumetinib并未在改善無進(jìn)展生存期或總生存期方面出現(xiàn)臨床獲益。因此，這不是一個(gè)應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行的治療方法。努力尋找機(jī)會(huì)為這一亞組的NSCLC患者開發(fā)新治療手段的需求仍然迫切?！?/p>

在對(duì)該研究的評(píng)論中，美國梅奧診所早期癌癥治療項(xiàng)目主任Alex Adjei表示：“應(yīng)該祝賀J?nne等進(jìn)行了這一設(shè)計(jì)良好的基因型驅(qū)動(dòng)的試驗(yàn)。然而，在KRAS突變NSCLC中，這類研究的臨床前證據(jù)最弱。Selumetinib和其他MEK抑制劑在KRAS突變NSCLC細(xì)胞系中無效。雖然有臨床前數(shù)據(jù)證實(shí)，在許多腫瘤類型(包括NSCLC)中，Selumetinib和其他MEK抑制劑與多西紫杉醇組合有細(xì)胞毒性協(xié)同作用，但是這種協(xié)同作用獨(dú)立于KRAS狀態(tài)。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)顯示，另一種MEK抑制劑Trametinib聯(lián)合多西紫杉醇在治療KRAS突變型和野生型NSCLC方面未見任何差異。此外，該Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計(jì)所基于的Ⅱ期研究樣本量很小，并且既往這樣的小型隨機(jī)Ⅱ期研究已有導(dǎo)致Ⅲ期試驗(yàn)陰性的先例。”

(編譯 劉妍 審校 王玉棟)