美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校綜合癌癥中心Finn報(bào)告的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（PALOMA-2試驗(yàn)）表明，口服CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療激素受體（HR）陽(yáng)性HER2陰性晚期乳腺癌可顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。（N Engl J Med. 2016, 375: 1925-1936）

聯(lián)合治療顯著延長(zhǎng)PFS

研究比較了Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑與來(lái)曲唑單藥治療絕經(jīng)后乳腺癌的療效。研究將入組患者以2︰1比例隨機(jī)分配，給予口服Palbociclib 125 mg，qd，每4周為1個(gè)周期（連續(xù)口服三周，休1周），或口服安慰劑。所有患者均接受來(lái)曲唑2.5 mg，qd治療（連續(xù)治療）。Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療組（444例）患者的中位年齡為62歲，單獨(dú)來(lái)曲唑治療組（222例）為61歲。所有患者中，48.6%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，62.8%的患者既往接受過(guò)全身治療，37.2%的患者為首次診斷的晚期乳腺癌患者。值得注意的是，56.3%的患者接受過(guò)輔助內(nèi)分泌治療（如來(lái)曲唑）。治療期間，Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療組的10例（2.3%）患者死亡，來(lái)曲唑治療組的4例（1.8%）死亡。

結(jié)果顯示，Palbociclib與來(lái)曲唑聯(lián)合治療組的中位PFS長(zhǎng)達(dá)24.8個(gè)月，顯著優(yōu)于來(lái)曲唑單藥治療組的14.5個(gè)月（HR=0.58，P<0.001）。

之前報(bào)道的Ⅱ期臨床研究結(jié)果與最近報(bào)道的Ⅲ期臨床研究結(jié)果相似，Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑組的中位PFS是20.2個(gè)月，而單獨(dú)來(lái)曲唑治療組為10.2個(gè)月。

聯(lián)合治療不良反應(yīng)增多

雖然在來(lái)曲唑基礎(chǔ)上加用Palbociclib可以延長(zhǎng)患者PFS，但也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。其中3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少（66.4% vs. 1.4%）以及3~4級(jí)白細(xì)胞減少（24.8% vs. 0）的發(fā)生率顯著增加。另外，Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療組和來(lái)曲唑單藥治療組分別有9.7%和5.9%的患者因不良反應(yīng)而永久停藥。

應(yīng)用Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑治療的另一個(gè)顧慮是經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。Palbociclib費(fèi)用較高。美國(guó)FDA目前批準(zhǔn)Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑用于晚期乳腺癌的一線治療，Palbociclib聯(lián)合氟維司群用于二線治療。

該研究結(jié)果提供了HR陽(yáng)性乳腺癌新的治療方案，臨床醫(yī)生將面臨如何選擇臨床治療方案的難題。內(nèi)分泌治療，如來(lái)曲唑單藥治療，是長(zhǎng)期的標(biāo)準(zhǔn)治療。目前Palbociclib是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的CDK4/6抑制劑。Johns Hopkins大學(xué)Kimmel綜合癌癥中心的Wolff認(rèn)為，目前CKD4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可明確作為HR陽(yáng)性晚期乳腺癌新的治療標(biāo)準(zhǔn)。除Palbociclib外，CDK4/6抑制劑還包括一些正在進(jìn)行臨床研究的藥物，如Ribociclib和Abemaciclib。

臨床選擇存在分歧

對(duì)于HR陽(yáng)性HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，哪些患者應(yīng)該首選CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為一線治療？哪些患者應(yīng)該首選單獨(dú)內(nèi)分泌治療作為一線治療？

Finn表示，Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌治療應(yīng)廣泛用于乳腺癌患者，PALOMA-2研究的所有亞組中聯(lián)合治療組的患者均有獲益。他還指出，目前尚無(wú)明確的生物標(biāo)志物可有效預(yù)測(cè)Palbociclib的療效。雖然也有一些患者能從單獨(dú)的內(nèi)分泌治療中獲益，但尚無(wú)有效的方法甄別這部分患者。

也有部分腫瘤學(xué)專(zhuān)家持不同的觀點(diǎn)。Wolff認(rèn)為，醫(yī)生和患者應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況共同作出治療決策，不一定必須使用CDK4/6抑制劑治療。由于CDK4/6抑制劑在許多國(guó)家沒(méi)有上市，或是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)嚴(yán)重而不能被用于臨床。雖然不良反應(yīng)比較輕微，但畢竟也存在一定風(fēng)險(xiǎn)。Wolff認(rèn)為，CDK4/6抑制劑的最佳使用時(shí)機(jī)尚不明確。醫(yī)生并不知道CDK4/6抑制劑初始使用和延遲使用在療效、生活質(zhì)量以及最終的總生存期方面的差異。

但是，Wolff認(rèn)為有些患者可以考慮延遲使用CDK4/6抑制劑治療。對(duì)于首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)的無(wú)癥狀且腫瘤體積比較?。ㄈ绮∽儍H局限于骨頭，并且病灶數(shù)目少）的患者，術(shù)后無(wú)疾病生存期（DFS）比較長(zhǎng)，可以考慮單純內(nèi)分泌治療；而對(duì)于部分內(nèi)分泌治療敏感的患者，可能單純內(nèi)分泌治療就能快速起效；那些既往內(nèi)分泌治療獲益少，或疾病進(jìn)展快的患者，則需要在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用CDK4/6抑制劑靶向治療。在2015年NCCN年會(huì)上，也有學(xué)者提出，進(jìn)行一線內(nèi)分泌治療的HR陽(yáng)性乳腺癌患者均應(yīng)該聯(lián)合Palbociclib治療。

美國(guó)Vanderbilt-Ingram癌癥中心Mayer認(rèn)為，對(duì)要求保留生活質(zhì)量、不能接受頻繁但必要的血常規(guī)檢查（因?yàn)镃DK4/6抑制劑可能存在嚴(yán)重的白細(xì)胞減少不良反應(yīng)）和想避免Palbociclib胃腸道反應(yīng)的患者，可以考慮單獨(dú)的內(nèi)分泌治療。

在最近的歐洲ESMO年會(huì)上，另一種CDK4/6抑制劑Ribociclib的研究者對(duì)CDK4/6抑制劑的未來(lái)持樂(lè)觀態(tài)度。美國(guó)M.D. Anderson癌癥中心Hortobagyi表示，因?yàn)镻albociclib和Ribociclib在轉(zhuǎn)移性乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)生有史以來(lái)最大的獲益，所以具有改變治療標(biāo)準(zhǔn)的意義。在ESMO大會(huì)上還報(bào)道了MONALEESA-2臨床研究的中期結(jié)果，顯示Ribociclib具有與Palbociclib相似程度的獲益。

Hortobagyi認(rèn)為，盡管對(duì)于無(wú)癥狀的HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，尤其是有合并癥的患者，可以考慮單獨(dú)的內(nèi)分泌治療，但是并不具有循征醫(yī)學(xué)證據(jù)的推薦。對(duì)于HR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，如果想獲得最大程度的治療獲益，建議一線治療首選CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 邸立軍教授述評(píng)：

對(duì)于HR陽(yáng)性HER2陰性的晚期乳腺癌患者，過(guò)去芳香化酶抑制劑一直是標(biāo)準(zhǔn)的一線內(nèi)分泌治療方案。CDK4/6抑制劑是一種與內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用的新型靶向治療藥物。由于聯(lián)合治療方案能夠顯著延長(zhǎng)PFS，患者獲益明顯，2015年美國(guó)FDA快速批準(zhǔn)了第一個(gè)CDK4/6抑制劑Palbociclib上市。2016年《NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南》已經(jīng)將Palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑作為絕經(jīng)后HR陽(yáng)性乳腺癌的一線內(nèi)分泌治療選擇之一。但CDK4/6抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用也相應(yīng)地增加了毒性，增加了隨訪周期以及醫(yī)療費(fèi)用等問(wèn)題，在臨床實(shí)踐中要根據(jù)患者實(shí)際情況權(quán)衡利弊。

研究者認(rèn)為，適合一線內(nèi)分泌治療的患者，如果無(wú)癥狀且僅存在局限的骨轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（瘤負(fù)荷較低），無(wú)病生存時(shí)間較長(zhǎng)，疾病進(jìn)展緩慢的患者，或者患者年齡較大，伴隨疾病多的患者可以選擇單純內(nèi)分泌治療；如果存在多個(gè)病灶的轉(zhuǎn)移，或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（瘤負(fù)荷較大），既往內(nèi)分泌獲益較少者，多建議優(yōu)選CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，以期獲得更大獲益，但同時(shí)要注意監(jiān)測(cè)毒性。