對(duì)于攜帶EGFR T790M突變的NSCLC患者，現(xiàn)在出現(xiàn)了全新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。美國(guó)MD Anderson癌癥中心Vassiliki A. Papadimitrakopoulou報(bào)告的AURA3試驗(yàn)顯示，針對(duì)一線EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的T790M陽(yáng)性突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，Osimertinib（奧希替尼）相較化療提高了5.7個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。（摘要號(hào)，PL03.03; N Engl J Med. 2016年12月6日在線版）

Osimertinib在2016年早些時(shí)間在歐洲被允許用以治療EGFR T790M突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC。該突變存在于40%亞裔以及15%西方患者。在2015年11月，該藥也基于同樣的原因通過(guò)了美國(guó)的審核。相關(guān)專家在第17屆世界肺癌大會(huì)上評(píng)述道，第三代EGFR-TKI Osimertinib目前已成為NSCLC患者以及既往EGFR抑制劑治療而獲得耐藥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

研究細(xì)節(jié)

AURA3研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，共納入419例在接受一線EGFR-TKI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的T790M陽(yáng)性突變晚期NSCLC患者。患者按2︰1的不良被隨機(jī)分為口服Osimertinib（80 mg qd）組（279例）或靜脈輸注培美曲賽（500 mg/m2）+卡鉑（AUC 5）或順鉑（75 mg/m2）組（140例），化療共進(jìn)行6個(gè)周期，每周期歷時(shí)3周。

口服Osimertinib和標(biāo)準(zhǔn)方案化療組患者的中位年齡分別62歲及63歲，女性患者分別占62%及69%，亞裔人種分別占65%及66%。

試驗(yàn)中Osimertinib組中有33%的患者以及化療組中有36%的患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。其中絕大部分患者既往只接受過(guò)一種方案的抗癌治療（96%的患者）。

Osimertinib組患者的中位PFS顯著長(zhǎng)于化療組的，分別為10.1個(gè)月及4.4個(gè)月（HR=0.30，P<0.001）。

Osimertinib組患者的客觀緩解率也顯著高于化療組，分別為71%及31%（OR=5.39，P<0.001），客觀緩解持續(xù)時(shí)間平均值分別為9.7個(gè)月及4.1個(gè)月。

當(dāng)研究者關(guān)注于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者時(shí)，Osimertinib組與化療組患者的中位PFS分別為8.5個(gè)月及4.2個(gè)月（HR=0.32）。在無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，其中位PFS分別為10.8個(gè)月及5.6個(gè)月（HR=0.40）。

最為關(guān)鍵的是，Osimertinib與亞裔及非亞裔患者的生存獲益存在顯著性關(guān)系，HR分別為0.32及0.48。既往研究也提示，Osimertinib同時(shí)也與EGFR 19外顯子缺失突變以及L858R突變患者的生存獲益存在顯著性關(guān)系，HR分別為0.34及0.46。

香港中文大學(xué)莫樹(shù)錦教授在文章中報(bào)道，Osimertinib組患者3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率相較化療組更低，分別為23%及47%。因試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療終止率也更低，分別為7%及10%。

Osimertinib最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉（41%）、皮疹（34%）及皮膚干燥（23%），而化療組最常見(jiàn)的則為惡心（49%）、便秘（35%）及貧血（30%）。

研究者說(shuō)

吳一龍教授指出，AURA研究，要的就是一種靈氣、一種氣場(chǎng)。AURA3研究就是這樣的橫掃千軍如卷席：EGFR突變治療失敗的T790M患者，減少化療70%的失敗危險(xiǎn)，生存超過(guò)化療的2倍多，達(dá)到了令人滿意的10個(gè)月！遙想當(dāng)年我和Tony還有美國(guó)的Vali教授一起策劃這個(gè)研究時(shí)，保守的估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比在60%就可以了，但我們將原來(lái)的看總生存改為看疾病進(jìn)展，并允許交叉治療確是神來(lái)之筆，AZD9291確定無(wú)疑是這類(lèi)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療了。會(huì)上我同期報(bào)告的血漿檢測(cè)結(jié)果，也建立了這樣一種模式：如果一線靶向治療失敗，先做簡(jiǎn)單的血漿檢測(cè)，如果陽(yáng)性，即可進(jìn)入治療，如果陰性，才考慮比較復(fù)雜的組織活檢。從檢測(cè)到治療，我們的研究畫(huà)出了可操作性極強(qiáng)的路線圖，如果不是這樣，以苛刻聞名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，怎么會(huì)在短短的兩個(gè)月內(nèi)就完成初審、兩輪的外部同行審稿、編輯、校對(duì)和同步在線發(fā)表呢！這也創(chuàng)造了高水平雜志發(fā)表的速度了。

述評(píng)

目前的AURA3研究基于既往的AURA研究的延伸以及AURA2研究。這些研究提示Osimertinib無(wú)論一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC或是二線治療NSCLC均是高效的。

Papadimitrakopoulou認(rèn)為，這一研究結(jié)果是令人激動(dòng)的，這是第一次證明Osimertinib優(yōu)于三代EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)化療方案的試驗(yàn)；該藥的PFS令人印象深刻，無(wú)論在亞裔還是非亞裔患者中，其HR均小于0.5，且在治療前均進(jìn)行了敏感性檢測(cè)；對(duì)于存在CNS轉(zhuǎn)移的患者，其有更高的獲益，其HR為0.32，而無(wú)CNS轉(zhuǎn)移的患者，其HR為0.4。Papadimitrakopoulou建議，因其優(yōu)秀的總PFS以及在CNS轉(zhuǎn)移患者中的表現(xiàn)，醫(yī)生們應(yīng)該稱其為患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；不過(guò)，患者只有接受腫瘤活檢或液體活檢確定其T790M突變情況后，才能確定是否可以獲益。

日本近畿大學(xué)醫(yī)學(xué)部Tetsuya Mitsudomi同意Papadimitrakopoulou的看法。但其同時(shí)指出最近日本的一篇文章內(nèi)容提出只有50%的患者進(jìn)行了突變檢測(cè)，所以進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)并非易事，這凸顯了液體活檢的重要性，醫(yī)生們也應(yīng)該鼓勵(lì)進(jìn)行液體活檢。

Mitsudomi也對(duì)未來(lái)的研究進(jìn)行了展望，例如，如何選擇最佳的EGFR-TKI使用順序，以應(yīng)對(duì)Osimertinib獲得性耐藥。因?yàn)榫退鉕simertinib的療效出人意料，腫瘤細(xì)胞最終還是會(huì)產(chǎn)生耐藥。

本研究的一個(gè)重要方面在于，患者接受了液體活檢檢測(cè)其血漿ctDNA的T790M突變。研究團(tuán)隊(duì)表示，AURA3試驗(yàn)證實(shí)血清樣本ctDNA EGFR T790M突變的檢測(cè)是可行的，但考慮到血清ctDNA T790M檢測(cè)較高的假陰性率，對(duì)于接受一線EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展的而血清檢測(cè)陰性的患者，建議進(jìn)行活檢。