表皮生長因子受體（EGFR）通路作為肺癌精準治療的典范，其研究與治療已日趨成熟。2016年世界肺癌大會（WCLC）上有關EGFR通路的研究主要聚焦在第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的研發(fā)及腦轉(zhuǎn)移的治療上；其中最耀眼的兩項研究均由中國人主導，在全體大會上做主題報告，引起全球腫瘤專家的廣泛關注。本文對本次大會EGFR通路相關的主要研究報告進行梳理和概括。

一代、二代EGFR TKI的治療

吉非替尼自2003年上市以來，已經(jīng)在全球范圍應用了10余年。一項來自美國的研究評價了晚期肺癌患者臨床試驗外長期服用吉非替尼的療效和安全性。此項回顧性研究涵蓋137個臨床試驗點，共納入191例患者，這些患者接受吉非替尼治療的中位時間為11.1年，其中75例（39%）患者仍在繼續(xù)治療，僅5%的患者因為藥物相關的不良反應（AE）而停藥。研究者Fred Hirsch教授指出：“這批患者是臨床試驗外已經(jīng)從口服吉非替尼中獲益的患者。結(jié)果表明，繼續(xù)服用吉非替尼，大部分患者能夠從中獲益，明顯延長生存且耐受性良好?！北狙芯吭俅巫C明吉非替尼在晚期肺癌患者中的應用價值。

日本研究者報告了一項真實世界的研究，1660例EGFR突變患者，61.5%的患者接受了EGFR TKI治療，中位生存時間為29.7個月（95%CI 28.1~31.4個月）。Keunchil Park 教授匯報了LUX-Lung 7研究的更新結(jié)果，在這項對比阿法替尼和吉非替尼一線治療具有EGFR敏感突變的晚期肺癌患者的研究中，阿法替尼與吉非替尼相比，能夠顯著改善患者的無進展生存期（PFS：HR=0.74,95%CI 0.57~0.95）和ORR（73% vs 57%）。然而，令人遺憾的是，這些獲益并未轉(zhuǎn)化成總生存期（OS）的延長（HR=0.86，95%CI 0.66~1.12）。總體而言，阿法替尼耐受性良好，減量后并未影響其療效。但是，盡管阿法替尼組有部分患者進行了減量，3級及以上的不良反應發(fā)生率仍明顯高于吉非替尼組（31% vs 19.5%）。從以上研究結(jié)果來看，在EGFR敏感突變患者中，一代、二代EGFR TKI的療效基本平分秋色，長期應用仍有較好的耐受性。

三代EGFR TKI的應用

作為AURA系列研究之一，AURA3研究是一項Ⅲ期、開放性、隨機對照研究，入組419例經(jīng)一代、二代EGFR TKI治療失敗的T790M突變陽性患者。結(jié)果顯示：與化療組相比，奧希替尼顯著延長患者的中位PFS（10.1個月 vs 4.4個月；HR=0.3，95%CI 0.23~0.41，P<0.001），顯著提高了ORR（71% vs 31%；OR=5.39，95%CI 3.47~8.48，P<0.001）；具有良好的安全性。該結(jié)果進一步證實：在一代EGFR-TKI治療進展后T790M陽性的晚期NSCLC中，奧希替尼相對于培美曲塞聯(lián)合鉑類化療顯示出更加卓越的臨床療效。

針對東亞人群的AURA17研究，入組166例經(jīng)一代EGFR TKI治療失敗、T790M突變陽性的晚期NSCLC患者，奧希替尼治療的ORR為60%，疾病控制率（DCR）為88%，中位PFS未達到。從單臂研究到Ⅲ期隨機臨床試驗，從西方人群到東亞患者，AURA系列研究均證明奧希替尼是T790M突變耐藥患者的最佳治療選擇。

EGFR患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移

NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%~41%，EGFR突變患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。TKI藥物可穿過血腦屏障，控制部分腦轉(zhuǎn)移患者，在臨床上已被廣泛應用，但缺乏相應的大樣本的隨機對照研究。在本次全體大會上，吳一龍教授報告了BRAIN研究（CTONG 1201）的結(jié)果，顯示對于合并腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變型晚期NSCLC患者，?？颂婺嵩趇PFS、PFS和ORR上均優(yōu)于全腦放療聯(lián)合化療。該研究為全球首項比較TKI與全腦放療（WBI）+化療在EGFR突變患者中作用的研究，肯定了?？颂婺岬寞熜?，有望改變此類患者的臨床實踐。

加拿大Glenwood Goss教授報告了兩項Ⅱ期研究（AURA extension和AURA2）的匯總分析。該研究證實奧希替尼（80 mg/d）對T790M突變陽性且合并腦轉(zhuǎn)移的患者表現(xiàn)出較好的療效，顱內(nèi)病灶的緩解率為54%，DCR達92%。

軟腦膜轉(zhuǎn)移是NSCLC的少見并發(fā)癥，治療手段匱乏，預后極差。EGFR突變陽性患者的軟腦膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于野生型患者，約為9%；尤其是在EGFR TKI治療過程中更易出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。針對這種臨床現(xiàn)象，我們團隊開展了一項有關腦膜轉(zhuǎn)移機制的探索性研究，在本次大會做了口頭報告。研究結(jié)果顯示：腦脊液標本與原發(fā)腫瘤標本在EGFR突變上存在高度的一致性；有意思的是，在所有患者的腦脊液標本中均未檢測到T790M突變。第二個發(fā)現(xiàn)是PI3K通路的基因異?？赡苁荖SCLC出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的危險因素。第三個發(fā)現(xiàn)是腦脊液標本的基因表達譜與原發(fā)腫瘤之間存在非常明顯的差異性，反映了腫瘤的基因變異及克隆進化。第四個發(fā)現(xiàn)是細胞周期調(diào)節(jié)和DNA損傷修復通路在腦膜轉(zhuǎn)移的形成中可能起到一定的作用。此外，Yano教授的研究成果顯示MET基因拷貝數(shù)的增加可能與吉非替尼治療過程中出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移有關。

EGFR耐藥突變與耐藥機制

以往的研究顯示EGFR 20外顯子插入突變（20ins）的晚期NSCLC患者對EGFR TKI治療不敏感。美國的Riess教授通過對14 483例連續(xù)石蠟標本肺癌切片進行全基因組檢測分析，發(fā)現(xiàn)263例（1.8%）存在EGFR 20ins，占EGFR變異的12%。在這些病例中，EGFR擴增的患者占22%（57/263）。因此，研究者探索通過EGFR通路雙阻滯（奧希替尼聯(lián)合EGFR單抗）的方法來治療EGFR 20ins患者，并在裸鼠模型中得到驗證。我們期待這項研究能快速轉(zhuǎn)化成臨床試驗。

西班牙的Rafael Rosell教授首次報道：吉非替尼通過Scr可誘導激活YAP1-NOTCH信號通路，從而參與STAT3的激活；而STAT3的激活是吉非替尼耐藥的已知機制之一。因此，研究者認為可同時靶向STAT3、Src和EGFR通路，迅速抑制腫瘤細胞生長。EGFR下游通路激活是EGFR TKI產(chǎn)生耐藥的重要機制，聯(lián)合多靶點阻滯下游通路，是未來的研究方向。

結(jié)語

總之，第三代EGFR TKI奧希替尼的療效得到了全方位的肯定。針對EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者的BRAIN研究，肯定了?？颂婺岬呐R床療效，這項Ⅲ期、隨機對照研究勢必會對以后的臨床實踐產(chǎn)生深遠影響。有關EGFR通路的研究正逐漸深入，三代TKI的耐藥機制、液態(tài)活檢及腫瘤的異質(zhì)性將成為今后的研究熱點。