CD19 CAR治療后，仍有半數(shù)完全緩解患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。為解決這一問題，來自弗尼吉亞大學(xué)兒科系兒童血液/腫瘤科的Daniel W. Lee Ⅲ報告了接受氟達拉濱/環(huán)磷酰胺預(yù)處理方案及CD19 CAR-T細胞治療后進行造血干細胞移植的B-ALL患者長期預(yù)后良好的臨床研究結(jié)果（摘要號：218）。

共有53例兒童和青年成人復(fù)發(fā)難治性ALL（51例）和淋巴瘤（2例）患者入組，中位隨訪時間為18.7個月。結(jié)果顯示：最初21例患者接受小劑量氟達拉濱（每天25 mg/m2，-4d~-2d）和環(huán)磷酰胺（900 mg/m2，-2d）預(yù)處理方案（LDflu/cy）。后續(xù)32例患者的方案根據(jù)疾病負荷進行了分層，均接受1×106/kg的CAR-T細胞。低ALL負荷的患者（低ALL定義為骨髓幼稚細胞<25%）接受LDflu/cy方案，高腫瘤負荷的患者（高ALL定義為骨髓幼稚細胞≥25%或淋巴瘤性疾病）接受替代方案：FLAG方案6例，按AALL0031的異環(huán)磷酰胺/依托泊苷方案2例，HDflu/cy方案（每天氟達拉濱30 mg/m2，-6d~-3d；每天環(huán)磷酰胺1200 mg/m2，-4d~-3d）8例，旨在減輕嚴重CRS風險并改善療效。4例高ALL患者由于包括21三體在內(nèi)的合并癥原因接受LDflu/cy方案。按照既往研究（Blood. 124: 188-195.）的設(shè)計，對CRS進行了分級和抗細胞因子治療。

數(shù)據(jù)截至2016年7月31日。在53例患者中，11例為原發(fā)耐藥Ph+ ALL，3例伴有21三體，4例為CNS2，2例為CNS3，其中1例為廣泛腦脊膜和腦實質(zhì)受累。細胞制備需7~11天，并沒有接受擴增檢測。1例患者因為迅速侵襲性真菌性肺炎沒有接受細胞輸注，但仍被納入分析。

51例ALL患者中，31例（60.8%）達到完全緩解（CR），其中28例（90%）為微小殘留灶陰性（MRD-）。所有的6例CNS ALL患者均轉(zhuǎn)入CNS1狀態(tài)，腦膜增強減輕，腦脊液可檢出CAR細胞。MRD-的CR患者的中位無白血病生存期（mLFS）為18個月，LFS超過18個月的可能性為49.5%（mF/U：22.6個月）。3級（5例）和4級（2例）嚴重CRS的發(fā)生率為13.5%。3例患者發(fā)生3級神經(jīng)毒性（分別是語言障礙、譫妄和頭痛），2例發(fā)生癲癇（1例1級，1例2級）。即使在廣泛CNS受累的患者中也沒有發(fā)生4級神經(jīng)毒性。低ALL的患者CR率顯著升高（18/21，87.5%），高ALL者較低（13/32，40.6%，P=0.0011）。Flu/cy方案的使用與高緩解率相關(guān)（29/44 vs 2/8，P=0.0301）。接受Flu/cy方案的患者總生存期為13.3個月，存活38個月的可能性為34.7%（mF/U：18.7個月），較未接受Flu/cy方案者顯著延長（5.5個月，沒有人存活超過11個月）。不接受Flu/cy方案的HR為6.35（P=0.0026）。接受Flu/cy方案、MRD-的CR患者的mLFS未達到，LFS超過18個月的可能性為53.3%（mF/U：22.6個月）。在28例達到MRD-的CR患者中，21例接受了后續(xù)HSCT，中位時間為CAR輸注后54天。8/28例（28.6%）復(fù)發(fā)患者中，2例為CD19+復(fù)發(fā)，5例為CD19-/dim復(fù)發(fā)，1例CD19狀態(tài)不明。在CAR治療后未接受HSCT的患者中，復(fù)發(fā)率較高（6/7，87.5%），而接受HSCT者較低（2/21，9.5%；P=0.0001）。即使算上移植相關(guān)死亡率，HSCT組的mLFS未達到，LFS超過18個月的可能性為62%。較不進行HSCT的MRD-的CR患者顯著提高，該組患者僅為4.9個月（P=0.0006），HR為16.9。最后，CD19 CAR-T細胞治療安全有效，嚴重CRS和神經(jīng)毒性發(fā)生率不高。在這一非隨機隊列研究中，持續(xù)緩解率在Flu/cy預(yù)處理和后續(xù)HSCT鞏固患者中最高。