惡性胸膜間皮瘤確診時通常已是晚期，已不可治愈。一線化療的中位生存期大約12個月，目前暫無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，二線治療患者的中位生存期通常不到10個月。早期的臨床數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)化療相比，PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab治療胸膜間皮瘤有效，并能提高患者的生存率。

最新研究結(jié)果表明：免疫治療胸膜間皮瘤的臨床獲益與PD-L1的表達狀態(tài)無關(guān)，此前，PD-L1的表達情況曾被視為惡性胸膜間皮瘤患者的預(yù)后標(biāo)志物。（第17屆WCLC大會. 摘要號：OA13.01; OA13.02; OA13.03.）

德國學(xué)者Cornelius F. Waller表示，最新數(shù)據(jù)顯示免疫治療具有很好的前景，這類藥物副作用少。然而，由于目前僅有Ⅰb期和Ⅱ期的數(shù)據(jù)，因此仍需大規(guī)模的隨機對照研究加以證實。PD-L1似乎是間皮瘤的預(yù)后標(biāo)志，但對免疫治療療效卻無預(yù)測價值，因此有必要尋找新的標(biāo)志物。

隨之而來的問題是：相對于單純的免疫檢測點治療，聯(lián)合其他的免疫治療藥物、聯(lián)合化療、或聯(lián)合放療是否更優(yōu)？目前正在進行一系列關(guān)于這些問題的臨床研究，不久的將來或許會發(fā)現(xiàn)“聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療”。

荷蘭癌癥中心Paul Baas表示，PD-L1表達和療效不相關(guān)主要有兩種解釋。其一：腫瘤存在異質(zhì)性，缺乏多點活檢，可能導(dǎo)致突變負荷、腫瘤抗原和PD-L1表達的差異。其二：對間皮瘤而言，PD-L1也許不是好的標(biāo)志物。正如有些PD-L1表達陰性的非小細胞肺癌患者對免疫治療亦有效那樣。這或為取樣誤差，或許存在更好的標(biāo)志物。

Nivolumab研究數(shù)據(jù)

Baas等的一項研究納入了34例一線治療后進展的間皮瘤患者，20例患者存PD-L1表達陽性，其中3例超過50%。所有患者治療前行CT檢查及活檢，接受Nivolumab（3 mg/kg，q14），6周后復(fù)查CT以評價療效并再次活檢。主要研究終點為12周后的疾病控制率。研究者預(yù)估12周的疾病控制率可以從20%上升到40%。

結(jié)果顯示，患者的中位無進展生存期（PFS）為110天。6例患者目前仍在接受治療。雖然無完全緩解（CR）的患者；但治療12周后，5例患者獲得部分緩解（PR），12例為疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率為50%。

治療后24周時，4例PR，7例SD，疾病控制率為33%。治療12周時有17例進展，24周時有23例進展。有8例發(fā)生3~4級不良反應(yīng)，包括：惡心、嘔吐，各2例，肺炎、心包積液、感染、輸液反應(yīng)，各有1例。根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)分層進行的療效分析結(jié)果顯示，20例PD-L1表達陰性患者中有3例獲得PR，8例為SD；PD-L1表達陽性患者中同樣可以觀察到PR和SD。

Baas總結(jié)認為：這項研究表明，Nivolumab單藥治療達到了主要研究終點，大多數(shù)患者耐受良好。該研究發(fā)現(xiàn)PD-L1表達率約為29%，主要在上皮細胞中表達，這些均與其他發(fā)表的文獻相符。雖然療效反應(yīng)可以在所有患者中觀察到，但由于入組患者數(shù)較少，不能反映出與組織類型間的關(guān)系。

Pembrolizumab研究數(shù)據(jù)

美國芝加哥大學(xué)Hedy Kindler在一項Pembrolizumab的Ⅱ期試驗中給出中期分析結(jié)果。該試驗的A部分被用來判斷Pembrolizumab治療非選擇性惡性間皮瘤患者的客觀緩解率，并確定PD-L1陽性界定值；B部分則利用該界值，入組患者。

A部分的基本情況為：共入組34例經(jīng)培美曲塞聯(lián)合鉑類化療進展的惡性間皮瘤患者，ECOG PS評分為0或1。大部分患者病變起源上皮組織（25例，74%），29例（85%）為惡性胸膜間皮瘤。20例患者的Pembrolizumab治療為二線治療，14例的為三線治療。用藥方案：200 mg，靜滴，q21；每9周復(fù)查一次CT，中位治療周期數(shù)為9次。

結(jié)果顯示，56%的患者治療后出現(xiàn)腫瘤縮小，中位PFS為6.2個月，中位總生存期（OS）為11.9個月。7例為PR，20例為SD，疾病控制率為80%。12例進展的患者中，1例為PR，2例為SD，疾病控制率為25%。

常見的3~4級不良反應(yīng)為：乏力（6%）、肺炎（6%）、腎上腺功能不全（6%），結(jié)腸炎、中性粒細胞減少、肝炎、低鈉血癥各約3%。

約47%患者的腫瘤細胞表達PD-L1，雖然PD-L1表達陽性組患者的緩解率高于表達陰性組的（27% vs 12%），但兩組患者的中位PFS（P=0.38）和中位OS（P=0.25）均無顯著差異。

Kindler認為：Pembrolizumab對復(fù)治非選擇間皮瘤患者有很好的療效，有效率為21%，疾病控制率為80%。因樣本量太小，PD-L1的陽性界值尚未被確定。第二階段計劃再納入30例未經(jīng)PD-L1預(yù)選的患者，目前已納入31例。

美國學(xué)者Evan W. Alley報道了KEYNOTE-028的研究結(jié)果，在此項研究中，惡性間皮瘤患者的入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）PD-L1表達陽性；（2）化療失敗或無法接受標(biāo)準(zhǔn)化療。患者接受Pembrolizumab（10 mg/kg，靜滴，q14）。前6個月每8周評價一次療效，之后每12周評價一次。療效評價為CR、PR、SD的患者，持續(xù)給藥24個月，直至出現(xiàn)進展或不可耐受的不良反應(yīng)。

25例患者被納入研究，平均年齡為65歲，18例（72%）的病變來源于上皮組織；15例（60%）接受過一線治療，8例（32%）接受過二線治療。

結(jié)果顯示，與治療前的基線情況相比，60.9%的患者治療后出現(xiàn)腫瘤縮小，中位PFS為5.4個月，中位OS為18個月。無CR患者，5例為PR，13例為SD，疾病控制率為72%，中位緩解持續(xù)時間為12個月。

客觀緩解率為20%；將CR、PR、SD至少持續(xù)6月定義為臨床獲益，則大約40%的患者為臨床獲益。中位隨訪時間為18.7個月，5例患者發(fā)生至少1次3級以上的不良反應(yīng)，包括：食欲減退、呼吸困難、虹膜睫狀體炎、中性粒細胞減少、發(fā)熱、血小板減少、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。

Alley表示，有較多臨床數(shù)據(jù)表明相對于傳統(tǒng)化療10個月的OS，Pembrolizumab單藥治療PD-L1陽性的惡性胸膜間皮瘤，可改善患者生存。