2016年12月召開的圣安東尼奧乳腺癌大會公布的數(shù)據(jù)表明：耐藥的雌激素受體（ER）陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌基因突變譜和原發(fā)ER陽性乳腺癌基因突變譜有顯著的不同，這些基因組和分子生物學(xué)的改變對于后續(xù)治療方案的選擇、臨床試驗(yàn)資格篩選和藥物新靶點(diǎn)的探索有重要的意義。（摘要號 S1-01.）

來自波士頓Dana-Farber癌癥研究所的Ofir Cohen及其團(tuán)隊(duì)分析了149例ER陽性耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的標(biāo)本，同時對其中44例患者的原發(fā)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行分析。研究者進(jìn)行了二代基因測序來檢測這些乳腺癌樣本中的全外顯子和轉(zhuǎn)錄組序列。測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌樣本中一些關(guān)鍵基因，例如ESR1、ERBB2、PIK3CA、PTEN、RB1、AKT1的突變更為常見。Cohen認(rèn)為轉(zhuǎn)錄組測序有助于鑒定出幾種可能與臨床相關(guān)的耐藥類型并且將有助于指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇。

部分ER陽性乳腺癌患者會在內(nèi)分泌治療過程中產(chǎn)生耐藥，而耐藥機(jī)制目前仍未完全闡明。Cohen指出：“耐藥發(fā)生最本質(zhì)的原因是腫瘤進(jìn)展所致轉(zhuǎn)移及原發(fā)腫瘤微環(huán)境的改變，我們目前的研究是許多研究者在通過全面的分析轉(zhuǎn)移和耐藥基因組的基礎(chǔ)上開展的，以此探索可能的耐藥機(jī)制?！?/p>

隨著二代測序逐漸應(yīng)用于臨床以及對更多患者的原發(fā)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行基因檢測，Cohen表示其研究團(tuán)隊(duì)已能區(qū)分原先已存在的基因改變（見于原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移組織標(biāo)本）和進(jìn)展后獲得性基因突變（僅見于轉(zhuǎn)移組織標(biāo)本）。原先已存在的基因突變也許是易于形成轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，這提示全面鑒定原發(fā)腫瘤基因譜可能有助于預(yù)測轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，而獲得性基因突變則有助于制定新的治療方案以克服或者預(yù)防耐藥的發(fā)生，此外突出了使用諸如血漿游離DNA（液體活檢）這些技術(shù)來定期監(jiān)測病情的可行性。

Cohen表明其團(tuán)隊(duì)共同努力的最終目的就是將功能和臨床方面的成果整合為ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一個統(tǒng)一的整體“耐藥圖譜”，這有助于制定個性化的治療方案，并且推動ER陽性轉(zhuǎn)移性乳癌新型綜合治療策略的研究及改善。

江蘇省人民醫(yī)院 殷詠梅教授述評:

隨著全基因組測序技術(shù)的開展，耐藥患者治療前后基因組的改變對于臨床治療的選擇有重要指導(dǎo)意義，此研究對于耐藥后轉(zhuǎn)移性乳腺癌組織和與之對應(yīng)原發(fā)腫瘤組織進(jìn)行全基因組分析，篩選出與耐藥相關(guān)的基因，臨床上可以針對發(fā)生突變的基因進(jìn)行干預(yù)進(jìn)而逆轉(zhuǎn)耐藥。

這項(xiàng)研究的局限性在于大部分的樣本都是內(nèi)分泌治療耐藥發(fā)生后的轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移的潛在驅(qū)動基因可能對耐藥基因產(chǎn)生影響，而轉(zhuǎn)移驅(qū)動基因與耐藥基因是否相互作用仍有待進(jìn)一步研究，但是二代基因測序?qū)ξ磥斫沂緝?nèi)分泌治療耐藥機(jī)制的探討可以提供新的線索。