Cellectis在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道了兩例異體CAR-T治療兒童復(fù)發(fā)急性白血病案例。Cellectis用TALEN技術(shù)敲除了異體CAR-T的CD52、改造了TCR受體后在很大程度上避免了排斥反應(yīng)。兩名分別為11個(gè)月、16個(gè)月的兒童白血病患者使用這個(gè)叫做UCART19的療法后雖然發(fā)生輕度排斥反應(yīng)，但到現(xiàn)在沒有復(fù)發(fā)(應(yīng)答時(shí)間分別為18個(gè)月、12個(gè)月)。

CAR-T是近年血液腫瘤治療的一個(gè)重要突破，今年諾華和Kite的CAR-T療法都有望上市。但現(xiàn)在領(lǐng)先的CAR-T療法都是自體CAR-T，即需要從患者提取T細(xì)胞、然后基因改造、回輸給病人。很多患者沒有足夠的T細(xì)胞，這個(gè)過程也比較長、工序復(fù)雜，所以成本和可及性都不是最好。異體CAR-T可以避開這些問題，但異體排斥是個(gè)技術(shù)問題。這兩個(gè)成功案例中盡管敲除CD52了還是發(fā)生輕度排斥反應(yīng)。

持久性和安全性是CAR-T療法的兩個(gè)重要指標(biāo)。諾華、Kite、Juno的CAR-T都有非常高的應(yīng)答率，但持久性并沒有預(yù)期的好，一年的復(fù)發(fā)率達(dá)到50%左右。安全性是另一個(gè)大問題、尤其是細(xì)胞因子風(fēng)暴。Juno去年臨床試驗(yàn)死了五位病人，基本放棄了JCAR015。UCART19雖然解決了自體CAR-T的部分問題，但持久性和安全性似乎沒有根本改進(jìn)。其他幾例使用UCART19的病人或者短時(shí)間復(fù)發(fā)、或者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，還有兩名病人死亡。所以雖然Cellectis的口號(hào)是編輯生命，但這個(gè)技術(shù)仍有很大改進(jìn)空間。

TALEN是比較老的一個(gè)基因編輯技術(shù)，理論上和CRISPR功能相似。但是CRISPR更簡單易行，優(yōu)化周期更短，所以是現(xiàn)在更廣泛使用的基因編輯技術(shù)。另一個(gè)叫做ZFN的基因編輯技術(shù)則已有產(chǎn)品進(jìn)入Ⅱ期臨床。去年中國用CRISPR敲除自體T細(xì)胞用于肺癌治療的臨床試驗(yàn)開始，最近美國也有CRISPR編輯的細(xì)胞療法進(jìn)入臨床。

(來源 中美藥源)