美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所的Jennifer A. Chan報(bào)告，在進(jìn)展期類(lèi)癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNET)中，采用卡博替尼(Cometriq，Exelixis)進(jìn)行治療可改善腫瘤客觀緩解率，提高患者無(wú)進(jìn)展生存期。(摘要號(hào) 228)

在20例采用卡博替尼治療的pNET患者中，臨床獲益(包括部分緩解和疾病穩(wěn)定)患者比例達(dá)到90%。在41例類(lèi)癌患者中，也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果。采用卡博替尼治療患者臨床獲益(包括部分緩解和疾病穩(wěn)定)患者比例達(dá)到78%。

研究者指出，該項(xiàng)Ⅱ期研究中兩組患者隊(duì)列的中位無(wú)進(jìn)展生存期和既往治療相比都是令人振奮的結(jié)果。研究的不良事件和既往報(bào)道一致，而且絕大多數(shù)都是低級(jí)別不良事件。

卡博替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌和甲狀腺髓樣癌的治療。該藥物是一種酪氨酸激酶抑制劑，作用于MET、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體、AXL、RET等多靶點(diǎn)。

前期研究已經(jīng)提示這些靶點(diǎn)在NET中具有重要的作用。例如，VEGF通路抑制劑在進(jìn)展期疾病中具有治療活性，而MET表達(dá)增加和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總生存的降低相關(guān)。在NET的臨床前模型中，卡博替尼顯示出減少腫瘤轉(zhuǎn)移、侵犯的作用。

研究詳情

在該前瞻性Ⅱ期研究中，進(jìn)展期、高分化、1~2級(jí)類(lèi)癌(41例)或pNET(20例)患者被納入平行隊(duì)列，接受卡博替尼治療(60 mg/d)。

該研究對(duì)于患者之前接受的治療沒(méi)有限制。pNET組患者治療史相對(duì)更多。前期治療的中位數(shù)為3，60%患者接受過(guò)舒尼替尼治療。類(lèi)癌組患者治療史相對(duì)更少，前期治療中位數(shù)為1，29%患者接受過(guò)依維莫司治療。

患者在治療開(kāi)始6個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月接受重新分期，之后每3個(gè)月接受重新分期。主要研究終點(diǎn)為疾病客觀緩解率，以實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行判斷，次要研究終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、治療安全性及耐受性。

2016年7月進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，仍有5例(25%)NET組患者和9例(22%)類(lèi)癌組患者在接受治療。回顧研究結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)15%(3例)的pNET患者獲得部分緩解，75%(15例)的患者疾病穩(wěn)定，2例患者沒(méi)有接受評(píng)估。

部分被歸為疾病穩(wěn)定的患者腫瘤有明顯的縮小，但是沒(méi)有達(dá)到RECIST部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)。另外，1例部分緩解的患者之前還接受過(guò)舒尼替尼和依維莫司的治療。

在類(lèi)癌患者中，6例(15%)患者達(dá)到部分緩解，26例(63%)患者疾病穩(wěn)定。另外，2例(5%)患者疾病進(jìn)展，7例(17%)患者在重新分期前停止了治療。有2例緩解的患者之前接受過(guò)依維莫司的治療。

該研究中位隨訪時(shí)間23.3個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展生存期在pNET患者隊(duì)列中達(dá)到21.8個(gè)月，在類(lèi)癌患者中達(dá)到31.4個(gè)月。

該研究中藥物毒性和之前觀察結(jié)果高度一致，嚴(yán)重程度一般為輕度到中度。最常見(jiàn)的治療相關(guān)3/4級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓(13%)、低磷血癥(11%)、腹瀉(10%)、淋巴細(xì)胞減少癥(7%)、血小板減少癥(5%)、乏力(5%)和脂肪酶或淀粉酶增加(8%)。

研究者說(shuō)和評(píng)論

Chan指出，要注意到對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)解釋的局限性，但是作為一項(xiàng)非對(duì)照Ⅱ期研究，通過(guò)和其他臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，該研究結(jié)果確實(shí)令人振奮。另外，該研究結(jié)果優(yōu)于其他探索酪氨酸激酶抑制劑和依維莫司治療NET的Ⅱ期和Ⅲ期研究。這些研究的疾病無(wú)進(jìn)展生存期一般為8~16個(gè)月。在Ⅲ期隨機(jī)研究中驗(yàn)證卡博替尼的治療活性將十分重要。

在對(duì)該研究摘要的討論中，西雅圖Virginia Mason癌癥和消化病研究所胰腺癌中心主任Vincent Picozzi指出，在進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期研究中，無(wú)進(jìn)展生存期是更好的主要研究終點(diǎn)?？偵嫫谟捎谏鏁r(shí)間長(zhǎng)度、組間交叉和應(yīng)用后續(xù)治療藥物等原因，一般不被用作主要研究終點(diǎn)。但是我們是否應(yīng)該采用更高的標(biāo)準(zhǔn)?總體來(lái)講，Picozzi同意Chan關(guān)于卡博替尼仍需要進(jìn)一步探索的觀點(diǎn)。

Picozzi總結(jié)，在該研究背景下，卡博替尼是一種非常有前景的藥物。該藥物具有明確的生物學(xué)機(jī)制，耐受性良好。目前尚不能確定卡博替尼將會(huì)如何顯著地影響神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。該藥物的活性值得進(jìn)一步探索，但是可能通過(guò)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究就足夠了。

(編譯 苗儒林)