2017年1月23日，《Journal of Clinical Oncology》在線發(fā)表了美國耶魯大學醫(yī)學院William J. Magnuson等完成的多中心回顧性臨床研究“Management of Brain Metastases in Tyrosine Kinase Inhibitor–naive Epidermal Growth Factor Receptor–Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer: A Retrospective Multi-Institutional Analysis”(J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2016.69.7144.)，并同期發(fā)表了四川大學華西醫(yī)院胸部腫瘤科盧鈾教授等針對該研究所作的述評。

述評指出，目前表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的治療還沒有標準方案，可選的治療方式包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)、全腦放療(WBRT)以及大分割立體定向放療(SRS)等。Magnuson等回顧性分析了腦部放療及EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效(納入美國6個醫(yī)療中心的351例患者)。結(jié)果顯示：早放療(發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移即給予WBRT或SRS)可以為患者帶來更大的生存獲益，其中尤以早SRS更為顯著(早SRS vs 早WBRT vs. EGFR-TKI，46個月 vs 30個月 vs 25個月，P<0.001)。該研究為相關(guān)領(lǐng)域樣本量最大的回顧性分析，其結(jié)果初步證實了早SRS的重要性，但也應看到，該研究為回顧性臨床研究，其結(jié)果不可避免地帶有一些局限性，臨床應用時應加以注意。

例如，與Magnuson等的研究結(jié)果不同，周彩存教授等最近發(fā)表在《Journal of Thoracic Oncology》上的回顧性研究顯示：早WBRT聯(lián)合EGFR-TKI較單用EGFR-TKI未能提高顱內(nèi)無進展生存(6.9個月 vs 7.4個月，P=0.232)，同時聯(lián)合治療組患者的總生存更差(21.6個月 vs 26.4個月，P=0.049)。兩個研究間結(jié)果的差異可能為納入患者的臨床特征不同所致。在Magnuson等研究中，70%的患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時顱外病灶控制良好，在此基礎上加強顱內(nèi)病灶的控制的確可能帶來更大的生存獲益。此外，Magnuson等的研究將WBRT/SRS后未接受EGFR-TKI的患者及接受EGFR-TKI治療后顱內(nèi)失敗而未接受放療的患者排除，而此類患者在隨機對照臨床研究中會被納入意向治療(ITT)人群加以分析;Magnuson等研究中缺少后續(xù)隨訪的數(shù)據(jù)，包括顱外轉(zhuǎn)移情況，后續(xù)的系統(tǒng)治療情況，以及神經(jīng)認知功能評測，而這些結(jié)果將會影響該研究結(jié)果臨床應用的可靠程度?？傊贛agnuson等的研究，如果顱外病灶得以良好控制，頭部放療的早期介入還是值得考慮的。

吉非替尼及厄洛替尼皆有個案顯示增加藥物劑量后可使既往EGFR-TKI治療失敗的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者重新獲得顱內(nèi)療效，而腦脊液通透率更高的第三代EGFR-TKI(AZD3759及奧西替尼等)，其顱內(nèi)療效也較第一代EGFR-TKI更為顯著，以上現(xiàn)象提示TKI的腦脊液藥物濃度/腦脊液通透率還是其顱內(nèi)療效的一個顯著影響因素。

而WBRT早期介入聯(lián)合EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的假設基礎之一即為WBRT可破壞血腦屏障，從而增加EGFR-TKI的腦脊液通透率，但目前報道的臨床數(shù)據(jù)并不完全支持該論點。盧鈾教授組織完成的?？颂婺崧?lián)合WBRT的Ⅰ期臨床研究(ICOME)顯示：?？颂婺岬哪X脊液通透率在WBRT前、完成后即刻、完成1個月后無明顯差異。

聯(lián)合治療的另一個假設基礎為EGFR-TKI可能存在的放射增敏作用，兩者結(jié)合有協(xié)同效應。但就目前報道的臨床數(shù)據(jù)來說，單用EGFR-TKI的顱內(nèi)客觀緩解率為52.6%~87.8%、顱內(nèi)無疾病進展生存期為6.6~16個月、總生存期為12.9~26.4個月;聯(lián)合治療的顱內(nèi)客觀緩解率為52.9%~89%、顱內(nèi)無疾病進展生存期為6.9~18.9個月、總生存期為19.1~21.6個月，兩者療效相似。此外，最近發(fā)表的臨床前研究也顯示兩者聯(lián)合主要起到療效疊加作用而非協(xié)同效應。

針對腦部放療的早期介入，還存在一個顧慮，即其對神經(jīng)認知功能的損傷。WBRT的晚期神經(jīng)認知功能毒性已為大家所熟知。對于SRS來說，前瞻性臨床研究顯示其對神經(jīng)認知功能沒有額外的副作用。但需注意的是，目前還沒有專門針對聯(lián)合治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)毒性的臨床研究，嚴格來說，SRS的早期介入聯(lián)合EGFR-TKI對神經(jīng)認知功能有無明顯的毒副作用還不得而知。

總之，針對接受EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT早期介入的必要性需仔細評估，推遲或不予WBRT可能對患者更為有利，而SRS的早期介入可能有益于特定患者，但其價值亦需前瞻性臨床研究的進一步驗證，實際臨床工作中，也需要多學科討論以期為患者帶來最大獲益。

(編撰 周麟)