全腦放療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中地位如何?

美國MD Anderson癌癥中心放療科Jing Li和梅奧診所放療科Paul D. Brown近期撰文表示：作用有限。(JAMA Oncol. 2017年1月5日在線版)

他們介紹：今年預(yù)計將有40萬例癌癥患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(BrM)，其中將有超過半數(shù)的患者接受全腦放療(WBRT)。多項Ⅲ期試驗都提供了1級證據(jù)，支持對有1~3個BrM的患者實施單次分割的立體定向放療(SRS)，因為WBRT并無生存益處，并且有損害認(rèn)知功能和生活質(zhì)量(QoL)的風(fēng)險。另還有其他證據(jù)認(rèn)為SRS同樣適用于BrM≥4個的患者。近年來隨著全身系統(tǒng)療法的不斷進步，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透性也逐漸增強，WBRT的地位也日益下降。

有1~3個BrM的情況

4項Ⅲ期試驗證據(jù)表明，SRS后加入WBRT可改善顱內(nèi)疾病控制率，但對總生存期(OS)并無改善。最近的一項研究N0574解決了SRS后輔助WBRT是否有用這一長期爭論，得出的結(jié)論是：雖然加入WBRT可改善顱內(nèi)疾控率，但并無生存益處;WBRT聯(lián)合SRS對比單獨SRS后患者的中位OS分別為7.4個月和10.4個月(HR=1.02，P=0.92)。可能的原因在于，顱內(nèi)進展時采用了有效的應(yīng)急療法，并且因“WBRT導(dǎo)致全身療法暫停4~6周”一直都被認(rèn)為是引發(fā)進展的原因之一。對全身療法進行的事后分析顯示，單獨SRS組相比SRS加WBRT組患者接受全身療法的時間提前了1個月，中位療程多了2個。

此外，顱外進展和并發(fā)癥也是大多數(shù)有BrM患者的主要死亡原因。在一項研究中，接受單獨SRS治療的患者的神經(jīng)源性死亡在2~4個BrM的患者中的1年全因死亡中僅占1.7%，在5~10個BrM的患者中占4.3%。

WBRT通常進行數(shù)次每日分割全腦放療，可殺滅浸潤于腦部的CD4細(xì)胞，導(dǎo)致腦內(nèi)和全身均處于免疫抑制狀態(tài)。約翰·霍普金斯大學(xué)的一項研究對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進行了6周的放療。結(jié)果顯示：可迅速降低CD4水平，47%的患者從正常水平降至<300個/mm3，26%的患者降至<200個/mm3。SRS一類的局部放療不但能確保無關(guān)腦組織免受放療誘發(fā)的毒性反應(yīng)，還可減少無謂的CD4淋巴細(xì)胞消耗。

因此WBRT雖然可改善顱內(nèi)疾控率，但對OS有潛在不良影響，因為其會使得全身治療延后，并使激活的T細(xì)胞耗竭而削弱抗腫瘤免疫力。

有≥4個BrM的情況

過去的5~10年，治療方向已經(jīng)發(fā)生了大幅轉(zhuǎn)變，逐漸傾向于對有≥3個BrM的患者進行SRS治療，旨在確保盡可能多的患者避免接受WBRT。幾項回顧性研究和一項前瞻性研究(JLGK0901)將2~4個BrM和5~10個BrM患者的治療結(jié)局進行了對比，1年時，接受SRS治療的5~10個BrM的患者對2~4個BrM患者的OS分別為10.8個月和10.8個月，局部復(fù)發(fā)率分別為6.5%和7.0%(P=0.70)，新的腦損傷發(fā)生率分別為63.8%和54.5%(P=0.07)，神經(jīng)源性死亡率分別為4.3%和1.7%(P=0.25)，這些指標(biāo)均相近。

全身療法進步后的影響

在靶向治療和免疫治療的時代，采用WBRT控制局部病變的理念也日趨落伍。新興概念是使用SRS治療肉眼可見的疾病，而用靶向藥物或免疫療法控制局部微灶病變，繼而盡量避免WBRT。

WBRT的限制

一項英國的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)大型Ⅲ期試驗也質(zhì)疑了WBRT常規(guī)療法作為姑息性療法的價值。該研究將有BrM、不適切除或SRS的患者隨機分為最佳支持治療加或不加WBRT兩組，結(jié)果顯示W(wǎng)BRT無法改善中位OS(65天 vs 57天)、總體生活質(zhì)量以及激素用量。

由于WBRT是一種可改善局控率但無生存益處的療法，因此在進行治療決策時須了解WBRT的毒理學(xué)作用(已知的毒性反應(yīng)有聽力損傷、疲乏、脫發(fā))。上述研究N0574發(fā)現(xiàn)，接受WBRT治療的患者發(fā)生認(rèn)知功能減退的可能性大于SRS單獨治療的患者(3個月時為91.7% vs 63.5%，P<0.001)，主要影響記憶和語言表達流暢性。WBRT治療后存活12個月的患者的認(rèn)知功能影響更為嚴(yán)重(60% vs 94.4%，P=0.04)。此外，WBRT治療3個月后的生活質(zhì)量相較單獨SRS更差。

對于接受WBRT治療的患者而言，有必要采取減輕其毒性反應(yīng)的應(yīng)對措施。一項Ⅲ期安慰劑對照試驗顯示，美金剛有助于在WBRT治療后維持患者的認(rèn)知功能，但65%的患者仍有認(rèn)知退化表現(xiàn)。Ⅱ期試驗顯示，避免海馬區(qū)輻照的WBRT有一定潛力，但其能夠維持認(rèn)知功能還需在Ⅲ期試驗中驗證。

結(jié)論

WBRT可改善顱內(nèi)疾控率，但長期不良反應(yīng)較為顯著，可引起神經(jīng)認(rèn)知功能退化和生活質(zhì)量下降。無生存益處可能是多種因素所致，包括中斷全身療法、應(yīng)急療法有效以及高發(fā)的非神經(jīng)源性死亡。目前支持SRS更具優(yōu)勢的證據(jù)日益增多，而且靶向療法和免疫療法在全身和顱內(nèi)均可發(fā)揮作用。

(編譯 石磊)