全腦放療在腦轉移瘤的治療中地位如何?

美國邁阿密癌癥研究所Minesh P. Mehta等認為：依然有用。(JAMA Oncol. 2017年1月5日在線版)

質疑全腦放療的研究

全腦放療(WBRT)一直都是腦轉移(BrM)治療方案中的重要一環(huán)，但近期的試驗對其地位提出了質疑。

QUARTZ試驗中，研究者將538例非小細胞肺癌(NSCLC)且有BrM的患者隨機分為WBRT組或最佳支持治療組，結果兩組的中位總生存期(OS：均為8~9周)和生活質量均無差異，WBRT的臨床益處和生活質量改善需要數(shù)周時間才能顯現(xiàn)。而半數(shù)以上的患者在8周內(nèi)便死亡，沒有充分的時間表現(xiàn)出生活質量益處，因此該療法對身體狀況差、生存期短的患者意義不大;相反，最佳支持治療更為適合。

另一項試驗Alliance(NCT00377156)中，共計213例1~3個BrM的患者被隨機分為立體定向放療(SRS)加或不加WBRT。而考慮到WBRT治療后顱內(nèi)進展的時間較短，因此兩組的中位OS并無差異(HR=3.6，P<0.001)。結論之一是，WBRT雖然能夠改善局控率，但無法延長中位OS，因此不宜采用。但這是一個滑坡謬誤(注：一種邏輯謬論，即不合理地使用連串的因果關系，將“可能性”轉化為“必然性”，以達到某種意欲之結論)，畢竟SRS除了可改善局控率之外，從未在≥1個BrM的患者中表現(xiàn)出任何生存益處。從邏輯角度講，SRS也不應采用。

支持全腦放療的研究

能夠改善顱內(nèi)疾控率的療法只能為有較高顱內(nèi)進展死亡風險和較低顱外進展風險的患者改善中位OS。近期一項在NSCLC患者中進行的Ⅲ期預防性顱腦放射試驗顯示，預防性顱腦放射的結局好;無病生存期顯著延長，為28.5個月 vs 21.2個月(HR=0.67，P=0.04);5年腦轉移風險從49.9%下降至20.3%。中位OS為31.2個月 vs 27.4個月(HR=0.81)，但未達統(tǒng)計學顯著性，因為試驗在達到主要目的后被提前終止。隨機試驗JROSG 99-1的二次分析將患者分為“不支持疾病特異性分級預后評估(DS-GPA)”組和“支持DS-GPA”組，在WBRT加SRS療法下，有NSCLC BrM和“支持DS-GPA”患者的中位OS獲得改善(16.7個月 vs 10.6個月;HR=1.92，P=0.04)。NSCLC中，WBRT可改善顱內(nèi)疾控率，部分患者中還可改善中位OS。

立體定向放療更好?

既往隨機試驗數(shù)據(jù)表明，WBRT和SRS可降低局部和遠處腦轉移率，但無法改善中位OS。Alliance試驗的立題依據(jù)是，WBRT會引起神經(jīng)認知失能(NCDF)，但將判斷NCDF的閾值定為0.65過高，而定為0.4左右可接受。試驗顯示：SRS治療3個月時NCDF的比率達到了不可接受的63.5%，但還是好于SRS加WBRT的91.7%。出現(xiàn)這種情況的原因很簡單，SRS的3個月顱內(nèi)進展率大幅增高的累積效應(SRS和WBRT分別為24.7%和6.3%)、因復發(fā)導致多次治療、以及復發(fā)和SRS本身引起NCDF，導致超過60%的患者在接受單獨SRS治療后出現(xiàn)認知功能減退。

結論駭人：SRS無法改善中位OS，且腦復發(fā)率極高(>50%)，并且可引起2/3的患者出現(xiàn)早期NCDF。一項SRS對照研究納入了無癥狀的1~4個BrM的NSCLC患者，105例患者接受了隨機分組，結果發(fā)現(xiàn)SRS與化療相比無法改善中位OS(14.6個月 vs 15.3個月)。所以，在SRS中，面對63.5%的NCDF以及50%的12個月顱內(nèi)復發(fā)率，如何認定該療法的治療意義?

大部分SRS支持者認為單獨SRS治療的NCDF率如此之高實屬罕見?？赡艿慕忉屖牵瑱z測方法靈敏度極高、閾值低，僅1個標準差的變化就形成了“偏倚”。因此，檢出了與患者無直接關系的小變化后，使得接受單獨SRS治療的患者中有60%被認定為治療3個月后出現(xiàn)認知功能減退。Alliance試驗中，如果使用1.5個標準差變化為標準，則SRR治療3個月的NCDF降至19%，SRS加WBRT降至45.8%;使用2個標準差時，分別降至1.6%和10.6%;多數(shù)SRS支持者認為這才是實際結論，即NCDF為10%左右，WBRT加SRS能夠在顱內(nèi)疾控率和復發(fā)治療之間取得最佳平衡。

那么哪個閾值有臨床意義?臨床上患者認知功能的確出現(xiàn)了大幅減退，這一點毋庸置疑。使用簡明精神狀態(tài)量表評價單獨SRS組或SRS加WBRT組患者的重度認知功能減退情況，12個月和24個月時的NCDF似然比在SRS加WBRT組中分別為23.9%和31.5%，在單獨SRS組中分別為40.7%和48.1%，表示復發(fā)比WBRT引起的重度NCDF更嚴重。

目前的推薦

Mehta等表示，在臨床實踐中，會讓病情極差的患者接受最佳支持治療。而對于DS-GPA評分較好的患者，則告知WBRT和SRS可顯著改善顱內(nèi)疾控率，繼而有可能改善生存，但有一定失敗風險。另會告知患者有1~2個標準差的下降區(qū)間，下降2個標準差時WBRT風險增加約10%，而不使用WBRT時有50%的顱內(nèi)進展風險。對于BrM≥4個的患者，除非DS-GPA評分極低，或預期壽命過短，否則均在與患者充分溝通的基礎上根據(jù)個體情況建議WBRT、SRS或聯(lián)合療法。NSCLC分子分型明確的患者，顱內(nèi)和顱外轉移瘤對EGFR或ALK抑制劑比一般化療更為敏感，生存期更長。未來針對這些患者可有更為不同的建議。

(編譯 石磊)