英國(guó)布里斯托爾癌癥中心Alfredo Addeo等報(bào)告，目前對(duì)一線治療失敗的惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者積極給予后續(xù)抗腫瘤治療的獲益仍不明確。當(dāng)然，這并不意味著MPM患者的治療前景黯淡。相反，臨床研究對(duì)于該部分患者的治療探索極其重要，目前亟需開展設(shè)計(jì)完善的臨床試驗(yàn)。(JAMA Oncol. 2017年1月19日在線版)

現(xiàn)有證據(jù)對(duì)二線化療的價(jià)值幾何

MPM患者的預(yù)后和全身治療療效較差。目前MPM患者二線化療的臨床價(jià)值仍有爭(zhēng)議。然而，既往針對(duì)部分復(fù)治患者進(jìn)行的個(gè)案報(bào)道表明一線化療失敗后給予后續(xù)化療仍可能獲益。

遺憾的是，支持二線化療有效性的臨床證據(jù)很少。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床研究入組了243例一線化療(不包括培美曲塞方案)失敗的患者，評(píng)價(jià)了培美曲塞聯(lián)合最佳支持治療對(duì)比最佳支持治療的療效。然而該研究發(fā)表時(shí)，培美曲塞聯(lián)合順鉑已成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。該研究表明，培美曲塞聯(lián)合最佳支持治療組患者的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)較最佳支持治療組均有顯著提高，但總生存期(OS)并沒有差異。

然而，這些數(shù)據(jù)能否充分證明培美曲塞二線治療的有效性仍然是有爭(zhēng)議的。本試驗(yàn)入組的都是一線未接受培美曲塞治療的患者，而培美曲塞已作為目前絕大部分患者的一線方案，故本項(xiàng)研究結(jié)果的適用范圍被大大降低。那么，該研究結(jié)論對(duì)臨床實(shí)踐是否具有指導(dǎo)價(jià)值?或許沒有。

即使將培美曲塞換成其他化療藥物(如長(zhǎng)春瑞濱)，其在二線治療中的應(yīng)用仍然基于小樣本、非隨機(jī)研究數(shù)據(jù)。根據(jù)一線方案的經(jīng)驗(yàn)，一項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽Ⅱ期試驗(yàn)入組了63例化療過(guò)的MPM患者接受每周一次長(zhǎng)春瑞濱化療。與所有的單臂試驗(yàn)類似，該研究結(jié)果具有很高的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)：一線化療結(jié)束到二線化療開始的中位間隔期為6個(gè)月;大多數(shù)患者體能狀態(tài)評(píng)分較好;EORTC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分為低危;中位年齡為59歲。該研究觀察到10例(16%)患者獲得部分緩解(PR)，43例(68%)在6個(gè)月時(shí)未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位OS為9.6個(gè)月。盡管如此，該結(jié)果是否能夠代表治療間隔時(shí)間更短、年齡更大和體能狀態(tài)評(píng)分更差的非選擇性人群中的結(jié)果?或許不能。

類似地，在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)較長(zhǎng)的患者中，有時(shí)候仍可考慮再次使用鉑類聯(lián)合培美曲塞方案，但支持證據(jù)仍然較少。這種策略在以鉑類為基礎(chǔ)的其他實(shí)體瘤(而非MPM中)證據(jù)性更強(qiáng)。Ceresoli等在31例PFS大于3個(gè)月的患者中再次給予原一線藥物治療，但再次使用的方案有所不同：15例患者僅單獨(dú)應(yīng)用培美曲塞，另外16例則為培美曲塞聯(lián)合鉑類。1例患者達(dá)到完全緩解(CR)，5例達(dá)到PR，ORR為19%，DCR為48%。這項(xiàng)研究結(jié)果是否足夠支持再次使用培美曲塞為基礎(chǔ)的化療作為MPM的二線治療呢?或許不能。

指南或?qū)＜医M現(xiàn)行的推薦

考慮到二線方案的臨床應(yīng)用尚缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持，那么指南中二線治療的地位如何?NCCN臨床實(shí)踐指南似乎支持二線治療的臨床應(yīng)用。事實(shí)上，盡管支持二線方案選擇的數(shù)據(jù)有限，NCCN指南仍陳述為“二線化療方案可包括培美曲塞(如果一線治療未使用)、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱，且數(shù)據(jù)表明一線應(yīng)用培美曲塞反應(yīng)性好的患者再次應(yīng)用培美曲塞也是有效的”。

2015年的ESMO指南認(rèn)為，由于二線及后續(xù)化療標(biāo)準(zhǔn)方案尚無(wú)定論，推薦一線治療后進(jìn)展且體能狀態(tài)較好的患者參加臨床試驗(yàn)。盡管指南中稱“Ⅱ期臨床試驗(yàn)中長(zhǎng)春瑞濱單藥治療有效”，但對(duì)沒有機(jī)會(huì)參與臨床試驗(yàn)的患者并未作明確的治療推薦。盡管沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，臨床實(shí)踐中仍可考慮應(yīng)用。在第3屆意大利MPM共識(shí)會(huì)議中，意大利專家認(rèn)為，以培美曲塞為基礎(chǔ)一線化療后進(jìn)展的MPM患者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線方案，鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。同時(shí)強(qiáng)調(diào)除參加臨床試驗(yàn)外，單藥化療方案也可作為姑息性治療的選擇之一，盡管專家組并未就此達(dá)成一致意見。

更好的實(shí)踐方案是什么樣的

那么在臨床實(shí)踐中醫(yī)生們能做什么呢?當(dāng)然，醫(yī)生們應(yīng)當(dāng)充分告知患者相關(guān)信息并協(xié)助患者進(jìn)行治療決策;要充分而毫無(wú)保留地與患者共享相關(guān)信息，并向患者解釋即使不做進(jìn)一步的抗腫瘤治療，最佳支持治療也是必不可少的。

應(yīng)當(dāng)積極鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)，但臨床試驗(yàn)的研究方案應(yīng)進(jìn)一步完善。目前有大量臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。相關(guān)的腫瘤研究團(tuán)體應(yīng)當(dāng)明確從二線治療的干預(yù)性研究中想得到什么。首先，試驗(yàn)應(yīng)該是隨機(jī)的。我們知道，觀察性或回顧性研究的證據(jù)對(duì)形成假說(shuō)是有幫助的，但并不足以改變目前的臨床實(shí)踐。其次，考慮到預(yù)后的異質(zhì)性和對(duì)單臂研究結(jié)果解讀的困難，設(shè)置對(duì)照組對(duì)于正確解釋研究結(jié)果是必要的。例如：研究者們考慮在Ⅱ期隨機(jī)研究中評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱方案作為MPM的一線方案，試驗(yàn)組患者的中位PFS達(dá)到6.9個(gè)月且中位OS達(dá)15.6個(gè)月;如果這是一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的結(jié)果，能夠說(shuō)明該治療方案有前景。遺憾的是，該研究中對(duì)照組的數(shù)據(jù)與試驗(yàn)組并無(wú)顯著差異。由于預(yù)后的異質(zhì)性和選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)在一線治療的患者中更高，上述情況也可能出現(xiàn)在二線方案的制訂過(guò)程中。盡管對(duì)照組并非積極的抗腫瘤治療，這可能會(huì)降低患者臨床試驗(yàn)的接受度，但由于缺乏治療有效性的證據(jù)，對(duì)照組仍多采用安慰劑。

入組患者時(shí)應(yīng)根據(jù)預(yù)后評(píng)分盡量保持均衡。尤其應(yīng)當(dāng)根據(jù)一線化療的疾病控制持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分組。這是一個(gè)預(yù)后因素，但也可能作為二線化療的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，其中以“鉑類敏感性”這一指標(biāo)為代表。

對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療有效且PFS大于6個(gè)月的MPM患者，二線治療有效率可能更高，而PFS短的MPM可能侵襲性更強(qiáng)且對(duì)后續(xù)治療的反應(yīng)性差。有關(guān)MPM免疫治療的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，處于試驗(yàn)設(shè)計(jì)或入組階段，例如Confirm試驗(yàn)(Pembrolizumab，NCT02083484)和BIB296試驗(yàn)(Tremelimumab、Durvalumab，NCT02588131)。據(jù)悉，這些臨床試驗(yàn)都沒有按照上述方法進(jìn)行PFS分層，可能對(duì)最終的試驗(yàn)結(jié)果造成負(fù)面影響。

(編譯 王阿曼 審校 劉基巍)