美國梅奧診所腫瘤內(nèi)科Aaron Scott Mansfield近期撰文表示，隨著研究數(shù)據(jù)的成熟和更多臨床研究的完成，免疫治療有望取代胸膜間皮瘤(MPM)目前的二線治療手段并挑戰(zhàn)目前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。未來應(yīng)繼續(xù)鼓勵開展更多臨床研究來進(jìn)一步評估免疫治療在MPM中的作用。(Lung Cancer. 2017年1月9日在線版)

PD-1及其配體(PD-L1，又名B7-H1、CD274)的發(fā)現(xiàn)及免疫治療為腫瘤的治療帶來了新的突破。目前PD-1及PD-L1抑制劑在美國已被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌及頭頸部腫瘤等的治療。多項臨床試驗(yàn)正在評價其在其他惡性腫瘤，如在MPM中的療效。MPM中目前暫無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療藥物獲批，且傳統(tǒng)細(xì)胞毒治療有效率低因而預(yù)后較差。盡管業(yè)界對MPM的免疫治療寄予厚望，但另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1抑制劑的治療失敗和MPM的低突變負(fù)荷使得免疫治療在MPM中的前景并不光明。盡管如此，免疫治療仍然極富挑戰(zhàn)性，或許有望補(bǔ)充或取代目前MPM的常規(guī)治療手段。以下將重點(diǎn)探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑在MPM中的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景。

PD-L1表達(dá)的不確定性和異質(zhì)性影響預(yù)期

腫瘤細(xì)胞PD-1表達(dá)與免疫抑制效應(yīng)和T細(xì)胞凋亡相關(guān)。PD-L1還在免疫應(yīng)答早期階段的抗原呈遞和T細(xì)胞存活中起關(guān)鍵作用。我們發(fā)現(xiàn)40%的MPM病例(包括大多數(shù)肉瘤樣亞型)中存在PD-L1陽性表達(dá)，且可作為不良預(yù)后因子。其他研究使用不同抗體和不同PD-L1陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)均得到了相似的結(jié)果。由于PD-1和PD-L1抑制劑能夠阻斷PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制作用，因此PD-L1作為這些藥物的療效預(yù)測標(biāo)志物似乎是合理的;然而正如在NSCLC中所看到的，其應(yīng)用受PD-L1表達(dá)的不確定性和異質(zhì)性的影響而并未達(dá)到預(yù)期。最新研究還表明PD-L1表達(dá)在配對的MPM病灶間存在異質(zhì)性，這可能限制了其作為MPM預(yù)測標(biāo)志物的應(yīng)用。PD-L1表達(dá)作為MPM生物標(biāo)志物和藥物研發(fā)靶點(diǎn)的不確定性使得PD-1和PD-L1抑制劑在MPM的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計各異，但均未得到滿意的結(jié)果。

初步數(shù)據(jù)提示免疫治療有效

自從2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上首次報道了PD-1抑制劑Pembrolizumab的療效數(shù)據(jù)后，該方面研究一直方興未艾。一項大型Ⅰ期研究入組了PD-L1表達(dá)≥1%的MPM患者，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)每8周進(jìn)行一次療效評價。84例患者中有38例(45%)被檢測到PD-L1表達(dá)，其中25例接受了治療。3例出現(xiàn)了中重度(3級或更高)的藥物相關(guān)不良事件。6例(24%)治療有效(24%，包括未確認(rèn)療效者)，13例(52%)達(dá)到疾病穩(wěn)定，疾病控制率高達(dá)76%。2016年的世界肺癌大會(WCLC)上報道了該研究的更新數(shù)據(jù)，再次確認(rèn)的臨床獲益率(CR、PR和SD至少6個月)為40%，中位生存期為18個月。以上在初治人群中的生存期數(shù)據(jù)優(yōu)于或不劣于目前報道的一線標(biāo)準(zhǔn)治療數(shù)據(jù)。

一項兩階段設(shè)計的Ⅱ期研究評價了Pembrolizumab在MPM中的療效。該研究的初步結(jié)果在2016年WCLC上發(fā)布。該試驗(yàn)設(shè)計與上述Ⅰ期研究有所不同，包括：入選患者未行PD-L1檢測、Pembrolizumab的穩(wěn)定劑量、低頻次的影像學(xué)評估和應(yīng)用調(diào)整后的胸膜RECIST標(biāo)準(zhǔn)。共35例患者入組，1例受試者退出。研究期間2例患者由于出現(xiàn)自身免疫性肝炎和未知原因?qū)е滤劳?。中位無進(jìn)展生存期(PFS)為6.2個月，中位生存期尚未到達(dá)。7例患者達(dá)到PR(21%)，19例達(dá)到SD(56%)。超過半數(shù)患者未檢測到PD-L1表達(dá)，且對Pembrolizumab療效不佳。

一項Ⅱ期研究評價了另一種PD-1抑制劑Nivolumab在MPM的療效。共34例患者接受治療，PFS達(dá)到110天(3.7個月)。在12周時5例(15%)患者達(dá)到PR，12例(35%)達(dá)到SD，疾病控制率為50%。與Pembrolizumab的Ⅱ期研究類似，該研究僅觀察了療效和疾病控制率，并未考慮PD-L1的表達(dá)。

一項迄今最大規(guī)模的PD1/PD-L1抑制劑治療MPM的Ⅱ期研究評價了PD-L1抑制劑Avelumab在MPM中的療效。該研究將Ⅰ期研究劑量遞增后的MPM受試者作為擴(kuò)展隊列。采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價。共入組53例患者且不考慮PD-L1表達(dá)。4例出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件(7.5%)，6例由于不良事件中止治療。不考慮PD-L1表達(dá)水平總體有效率為9.4%。25例達(dá)到SD，疾病控制率為56.6%。

免疫治療研究尚待解決的問題

PD-1和PD-L1抑制劑的初步研究數(shù)據(jù)表明該治療可獲得50%或以上的疾病控制率。這些研究觀察到的有效率的差異可能與腫瘤負(fù)荷評估方法的不同有關(guān)。盡管“籃式試驗(yàn)”和“傘式試驗(yàn)”普遍適用于藥物研發(fā)策略，但多數(shù)研究并不基于腫瘤類型調(diào)整療效評價標(biāo)準(zhǔn)。在MPM療效評價中，改良的胸膜RECIST標(biāo)準(zhǔn)要優(yōu)于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，這種差異或許可以解釋不同研究中有效率的差異。

另一個需要考慮的因素為抑制PD1和PD-L1是否存在差異。一般認(rèn)為PD-L1抑制劑并不阻斷PD-1與PD-L2的相互作用，而PD-1抑制劑則能夠阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的相互作用。該差異在MPM中是否有臨床意義仍不清楚。

此外，最近的數(shù)據(jù)表明具有種系BAP-1突變的患者可能具有總生存的獲益。入組BAP-1突變患者較多的臨床研究在疾病控制率和生存數(shù)據(jù)方面可能會截然不同?？紤]到不同的PD-L1表達(dá)判斷方法、療效評價頻率、療效評價標(biāo)準(zhǔn)和缺乏BAP-1突變分層等因素，尚不能得出某種PD-1/PD-L1抑制劑在MPM中的療效優(yōu)于其他的結(jié)論。盡管這些試驗(yàn)之間存在多種差異，但是也提示了一個重要的信號，即都證實(shí)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑與目前標(biāo)準(zhǔn)治療相比延長生存期的作用。

 (編譯 王阿曼 審校 劉基巍)

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉基巍教授述評：

免疫檢查點(diǎn)抑制劑目前在多種實(shí)體瘤如黑色素瘤、NSCLC中取得了極大的突破。目前惡性胸膜間皮瘤中PD-L1表達(dá)的異質(zhì)性、不同臨床試驗(yàn)是否將PD-L1納入考慮因素、PD-L1判斷標(biāo)準(zhǔn)、BAP-1突變以及療效評價標(biāo)準(zhǔn)的差異使得PD-1/PD-L1抑制劑的療效仍不明確。但目前研究數(shù)據(jù)初步提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有良好的應(yīng)用前景。未來臨床研究應(yīng)在完善試驗(yàn)設(shè)計的基礎(chǔ)上更好地評估免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性胸膜間皮瘤中的療效。