印度塔塔紀念中心的Rajesh Dikshit等報告的一項病例對照的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，該研究首次在全基因組層面上，對罹患膽囊癌風險進行了常見基因變異的分析。本研究結(jié)果與目前已知的生物學證據(jù)一起強調(diào)，這兩類肝膽系統(tǒng)中磷脂轉(zhuǎn)運蛋白基因——ABCB 1和ABCB 4，在膽囊癌的病理過程中可能具有潛在的重要意義。(Lancet Oncol. 2017年3月5日在線版)

膽囊癌是一類發(fā)病率與地域、種族差異具備顯著相關(guān)性的高致死性腫瘤。本研究的目的是，鑒定膽囊癌遺傳易感性的等位基因。

在這項病例對照的全基因組關(guān)聯(lián)研究中，研究者通過基因篩選的方法，選取出具備印度血統(tǒng)的膽囊癌患者和正常人群，并進行了全基因組掃描。入選病例均為20~80周歲，于2010年9月12日至2015年6月8日間就診于印度孟買塔塔紀念醫(yī)院，并在顯微鏡下病理確診為原發(fā)性膽囊癌的患者。研究者只選取入組節(jié)點前1年內(nèi)確診，且無合并其他部位惡性腫瘤的膽囊癌患者。對照組同期在塔塔紀念醫(yī)院各科室就診的非腫瘤患者，并于病例組匹配了年齡、性別、現(xiàn)住址、就醫(yī)時間和就醫(yī)頻率。該研究采用線性回歸的方法研究其關(guān)聯(lián)性，并根據(jù)性別、年齡和5個特征向量進行校正。同時，研究者入組在2015年8月4日至2016年5月17日就診于塔塔紀念醫(yī)院、以及2010年7月至2015年5月就診于桑杰甘地醫(yī)學科學研究所的患者進行重復隊列研究。重復隊列研究中采用了相同的入組標準和排除標準。在重復隊列研究中，研究者著重檢測了3個最具意義的單核苷酸多態(tài)性位點，且通過meta分析的方法在該全基因組關(guān)聯(lián)研究和重復隊列研究間對基因關(guān)聯(lián)性進行了綜合評價。

病例組包含了1042例膽囊癌患者，對照組為1709例對照者。重復隊列中包含了428例膽囊癌患者和420例對照者。在行重復隊列研究和meta分析后，研究者發(fā)現(xiàn)，幾個單核苷酸多態(tài)性位點均與在7q21.12染色體區(qū)域上的ABCB 1基因和ABCB 4基因具有顯著的全基因關(guān)聯(lián)性，這些關(guān)鍵的單核苷酸多態(tài)性位點分別為：rs1558375(全基因組：P=3.8?×?10-9;重復隊列：P=0.01;綜合評價：P=2.3?×?10-10)，rs17209837(全基因組：P=2.0?×?10-8;重復隊列：P=0.02;綜合評價：P=2.3?×?10-9)，以及rs4148808(全基因組：P=2.4?×?10-8;重復隊列：P=0.008;綜合評價：P=2.7?×?10-9)。綜合評價中，等位基因的趨勢比值比：對于rs1558375為1.47(95%CI 1.30~1.66，P=2.31?×?10-10)，對于rs17209837為1.61(95%CI 1.38~1.89，P=2.26?×?10-9)，對于rs4148808為1.57(95%CI 1.35~1.82，P=2.71?×?10-9)。對全基因組關(guān)聯(lián)研究的遺傳性進行分析，研究者認為膽囊癌患病風險的顯著變化與常見的基因變異相關(guān)，同種族人罹患膽囊癌的風險比為3.15(95%CI 1.80~5.49)。

(編譯 林澤宇 審校 林鋒 萬云樂)

中山大學附屬第六醫(yī)院 萬云樂教授述評：

原發(fā)性膽囊癌(以下簡稱膽囊癌)是一類高度惡性的腫瘤，雖然我國膽囊癌罹患人數(shù)僅占所有腫瘤人數(shù)的1%，但確診時多為晚期，僅極少數(shù)患者手術(shù)后能生存至5年以上。

膽囊癌患者早期多無特征性癥狀或體征，臨床檢驗也無高度特異性腫瘤標志物協(xié)助診斷;部分患者因術(shù)前診斷為膽囊結(jié)石、膽囊腺肌癥等良性病變時行膽囊切除術(shù)，術(shù)后病理確診為“意外膽囊癌”;影像學檢查發(fā)現(xiàn)瓷化膽囊、伴鄰近肝段侵襲灶等特征性改變時，疾病多已屬晚期。因此，臨床上早期膽囊癌的篩查、確診仍是較為棘手的問題。

印度學者從基因組學、生物信息學等層面，初步篩選和檢測可能具備預測膽囊癌發(fā)病的相關(guān)基因，或?qū)砼R床上篩查膽囊癌高危人群帶來一定幫助;該項研究具備嚴格的入組和排除標準，篩選病例在數(shù)量、匹配程度等方面較可靠，并采取了兩個中心的重復隊列研究，研究結(jié)果運用meta分析進行統(tǒng)計，可信度高;所篩選出的疾病預測基因(ABCB 1和ABCB 4)是肝膽系統(tǒng)中較特異性的、表達較廣泛的基因，其標志性較強，指向性也較明確。

但是，該研究僅針對印度血統(tǒng)人群，是否適用于多血統(tǒng)、多民族的我國醫(yī)療體系，有待進一步驗證，更有待業(yè)界同仁的一同努力。