日本慶應大學醫(yī)學院的Yasuo Hamamoto等報告的一項開放的多中心Ⅱ期研究顯示，Nivolumab治療食管鱗癌患者顯示出了樂觀的療效以及可控的耐受性。Nivolumab也許可作為一種潛在的新的治療方式用于既往治療失敗的進展期食管鱗癌患者。(Lancet Oncol. 2017年3月14日在線版)

Nivolumab是一種IgG4的人源化的單克隆抗體，抑制活化的T細胞上的程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)。該研究評價了Nivolumab對耐藥的食管癌患者的安全性和有效性。

符合該研究的入組條件的患者為進展期的食管鱗癌、食管腺鱗癌以及食管腺癌患者，同時對既往氟尿嘧啶類、鉑類和紫衫類藥物為基礎的化療方案治療失敗或無法耐受?；颊呓邮? mg/kg的Nivolumab靜脈給藥，每2周一次，6周為一個周期。主要研究終點是根據(jù)RECIST v1.1標準進行中心評估的客觀緩解率(患者最佳緩解達到完全緩解或部分緩解的比例)。不良事件和治療相關不良事件(定義為不能排除與Nivolumab治療相關的不良事件)在整個研究過程中被密切監(jiān)測。對至少接受過一次Nivolumab治療的患者進行安全性分析，對至少接受過一次Nivolumab并且至少接受過一次中心評估的患者進行有效性評估。本臨床研究已在clinicaltrials.jp上進行注冊，編號為ONO-4538-07/JapicCTI-No.142422。患者隨訪還在進行中。

2014年2月25日至2014年11月14日，共有65例患者入組，均為食管鱗癌患者。其中64例患者接收了主要研究終點評估，1例患者因為多原發(fā)腫瘤被排除。所有患者均進行了安全性評價。中位隨訪時間為10.8個月(IQR 4.9~14.3個月)。64例患者中有11例(17%，95%CI 10%~28%)患者經(jīng)中心評估達到了完全緩解或部分緩解。最常見的3/4級不良事件主要為4級的呼吸困難和低鈉血癥(各發(fā)生1例，2%)，3級的肺部感染(5例，8%)，3級的食欲下降(2例，3%)，3級的血肌酐磷酸激酶升高(2例，3%)以及3級的脫水(2例，3%)。嚴重不良事件主要為肺部感染(4例，6%)，脫水(2例，3%)，間質(zhì)性肺病(2例，3%)以及低鈉血癥、呼吸困難、疲乏、肝功能異常、腹瀉、膽道狹窄、胃腸炎、肺炎、水腫和背痛(以上各1例)。沒有發(fā)生治療相關性死亡。

(編譯 胡華斌 審校 林鋒)

中山大學附屬第六醫(yī)院 鄧艷紅教授述評：

以PD-1抗體為代表的免疫靶向治療在不少實體瘤中獲得突破性療效，目前已經(jīng)在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌、霍奇金淋巴瘤等瘤種獲得適應證，正在進行中的研究超過1000項，預計未來將獲得更多的適應證。食管鱗癌的惡性程度非常高，對化療藥物的耐藥發(fā)展得很快，晚期患者的中位生存時間在9個月左右，且治療進步非常慢，到目前為止仍無任何分子靶向藥物治療這個疾病有效，那么免疫靶向治療是否有可能打破這個藥物治療的瓶頸?該研究是第一個專門探索PD-1抗體Nivolumab單藥在食管鱗癌中療效的研究，共納入64例對多藥耐藥的食管鱗癌患者，有效率達17%，中位生存時間10.8個月，而且不良反應事件發(fā)生率與既往Nivolumab在其他瘤種中的結果相當，初步看到了免疫靶向治療對食管鱗癌患者的療效和安全性，Ⅲ期隨機對照臨床研究正在進行中。

除以上希望外，這個研究還有幾個引起筆者關注之處。其一，題目與納入標準不符：題目是鱗癌的研究，在入組的時候還可以納入腺癌和腺鱗癌(盡管最終成功入組的患者均為鱗癌)，假如筆者是研究者將不會把腺癌作為可入組的潛在病例，該研究由于只包括了頸段和胸段的食管癌，因此最終沒有納入腺癌的患者。這個問題之所以很重要，是因為西方國家的食管鱗癌非常罕見，發(fā)病率不到十萬分之一，因此在西方國家的食管癌研究很多時候是食管胃結合部的腺癌。食管癌的指南很多時候也參照胃食管結合部腺癌的研究，這種情況下，通常會給讀指南的醫(yī)務工作者造成混淆和誤會，也讓指南不具備可參考性。而這個研究專門研究鱗癌本身就是一個很大的特點，如果入組的時候也只納入鱗癌才不至于出現(xiàn)鱗癌患者不夠需要用腺癌患者來充數(shù)的錯覺，以及延續(xù)西方國家對這個疾病的研究的混淆。筆者一直認為，食管癌的臨床研究應該將鱗癌和腺癌區(qū)別對待，遺憾的是這個研究的后續(xù)Ⅲ期研究仍然沒有把病理分型作為一個重要的參數(shù)。

其次，RECIST的標準是否合適用于免疫治療的療效評價：總體有效率17%，腫瘤完全緩解(CR)的患者占2%，疾病控制率為42%，中位無進展時間(PFS)只有1.5個月，而中位總生存達10.8個月。如果從PFS來看，這不是一個非常有效的藥物，疾病控制的時間很短;而從總生存來看，數(shù)值上超過了一線治療的患者，是療效相當好的藥物，因此RECIST標準在免疫治療中的適用性越來越受到質(zhì)疑，采用免疫RECIST(iRECIST)標準(需要復核一次)顯著優(yōu)于RECIST標準，疾病控制率達60%，PFS為2.9個月，不過筆者認為iRECIST標準可能還會低估免疫治療的療效，指導免疫治療是否應該繼續(xù)的短期有效評估免疫治療療效的標準亟待建立。

再次，Nivolumab治療的毒性問題仍需關注。在這個研究中，嚴重不良事件的發(fā)生率為28%，超過20%的患者因為毒性而中斷治療，這個比例還是比較高的?？梢韵胂螅绻袛嘀委煹谋壤鸵恍?，可能總生存期還能得到進一步的延長。因此，Nivolumab甚至包括其他PD-1通路的藥物的最佳劑量、劑量和毒性、以及劑量和療效之間的關系仍需探索。

綜上所述，這個研究燃起了免疫靶向治療食管鱗癌的希望。食管鱗癌是一個有東方特色的惡性腫瘤，全球指南均缺乏大樣本數(shù)據(jù)。在我國的發(fā)病率排第五位，患者數(shù)量眾多，相信在不久的將來，中國的數(shù)據(jù)將為改寫指南提供強有力的證據(jù)。