在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，基因突變導(dǎo)致的治療抵抗比原先設(shè)想的更為復(fù)雜且更具動(dòng)態(tài)性。通過(guò)分析EGFR-TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥的355例NSCLC患者的腫瘤活檢標(biāo)本，麻省總醫(yī)院腫瘤中心胸部腫瘤學(xué)家Zofia Piotrowska等發(fā)現(xiàn)，在同一患者不同時(shí)間的活檢樣本中，基因突變的情況會(huì)發(fā)生改變，且接近1/5的患者含有多種類(lèi)型的治療抵抗基因。(2017年胸部腫瘤多學(xué)科研討會(huì). 摘要1)

10%~30%的NSCLC由EGFR基因突變所驅(qū)動(dòng)。這些患者的治療方案通常為使用藥物抑制此基因的活化作用，但是幾乎所有的腫瘤最后都會(huì)發(fā)生藥物抵抗。

目前，大多EGFR靶向治療后獲得性耐藥的患者都會(huì)接受腫瘤活檢，以判斷是否有繼發(fā)的特異突變。這一預(yù)測(cè)結(jié)果被用以指導(dǎo)后續(xù)的靶向治療方案，而更進(jìn)一步的、有創(chuàng)性肺穿刺活檢通常不被使用。最近研究表明，EGFR突變的NSCLC的獲得性耐藥是多樣的，僅靠1次活檢就永久地制訂NSCLC的治療依據(jù)或許是不充分的。

Piotrowska表示：“既往的研究者認(rèn)為抵抗機(jī)制是穩(wěn)定的。但我們的研究表明，對(duì)于腫瘤的生物學(xué)特性來(lái)說(shuō)，一個(gè)‘全或無(wú)’的判斷過(guò)于簡(jiǎn)單。這些基因突變可以隨時(shí)間波動(dòng)，且一些患者可以同時(shí)存在多種突變。在一個(gè)越來(lái)越強(qiáng)調(diào)針對(duì)腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化治療的時(shí)代，我們的研究強(qiáng)調(diào)分子檢驗(yàn)及采用無(wú)創(chuàng)方法進(jìn)行序列檢驗(yàn)的重要性。”

研究發(fā)現(xiàn)

為了更好地研究EGFR抵抗的NSCLC的生物學(xué)多樣性，研究者回顧分析了自一線(xiàn)EGFR抑制劑治療后獲得性耐藥的221例患者中獲得的355份NSCLC活檢樣本。從2008年4月至2016年5月，所有的患者均在該中心接受治療?；颊咧形荒挲g為59歲(28~88歲)，69%的患者為女性。研究者檢測(cè)了導(dǎo)致EGFR抵抗的、腫瘤樣本中的各種不同基因，包括最常見(jiàn)的繼發(fā)突變，T790M突變。

所有的患者第一次EGFR-TKI獲得性耐藥后至少接受了1次活檢。在這221例患者中，接近1/5的患者(19%)同時(shí)表現(xiàn)出了多于1種的抵抗機(jī)制。總的耐藥機(jī)制分布與既往的研究相似。T790M突變出現(xiàn)于61%的患者中，其他突變的比例也與預(yù)期相似。其中，18%的患者有EGFR增殖，2%獲得了PIK3CA突變，5%獲得了MET基因增殖，3%從NSCLC轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌;1%獲得了BRAF突變。

83例(37%)患者在獲得性耐藥后接受了第2次活檢。近1半患者(49%)的耐藥機(jī)制在兩次活檢中發(fā)生了變化，包括“出現(xiàn)”或“消失”了T790M突變(分別為20%和11%)。對(duì)于17例“消失”了T790M突變的患者，3例在第二次活檢中表現(xiàn)出全新的耐藥機(jī)制。

研究者也試圖研究序列活檢對(duì)于NSCLC患者是否為安全可行的。對(duì)于這307次活檢，2例出現(xiàn)了嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，13%(28例)患者接受了3次以上的耐藥后活檢。

研究者說(shuō)

Piotrowska介紹，其中一半的患者第1次顯示出的耐藥機(jī)制可能不會(huì)在第二次活檢中出現(xiàn)，第二次活檢或許可發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的、潛在的標(biāo)靶以及耐藥機(jī)制。

Piotrowska表示：“我們希望這些發(fā)現(xiàn)可以提示臨床工作者，當(dāng)需要選擇一個(gè)新的治療方案時(shí)，可以考慮再次進(jìn)行穿刺活檢。我們的研究發(fā)現(xiàn)活檢是安全可行的。在未來(lái)，各種無(wú)創(chuàng)性檢查，如‘液體活檢’——分析循環(huán)在患者血液中的DNA，或許能提供另一種更簡(jiǎn)單的檢測(cè)方法”。

(編譯 趙大川)