美國國立癌癥研究所Jung-Min Lee等報(bào)告了PD-L1抑制劑Durvalumab聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕尼或西地尼布治療的Ⅰ期臨床研究，研究中Durvalumab采納推薦的Ⅱ期劑量（RP2D）后，聯(lián)合奧拉帕尼或聯(lián)合間歇性西地尼布治療都是可耐受的，且是有效的。（J Clin Oncol. 2017年5月4日在線版）
既往數(shù)據(jù)表明，多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑（PARP抑制劑）和（或）血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑帶來的DNA損傷，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤作用有推波助瀾之效，研究者假設(shè)在復(fù)發(fā)性女性腫瘤中，PD-L1抑制劑Durvalumab聯(lián)合奧拉帕尼合西地尼布是可耐受且是有效的，藉此開展了臨床研究。
該項(xiàng)Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)按照3 + 3劑量遞增設(shè)計(jì)平行測試了Durvalumab兩藥聯(lián)合的療效。Durvalumab的劑量為每2周10 mg或每4周1500 mg，聯(lián)合奧拉帕尼片劑每日兩次或西地尼布間歇治療。主要研究終點(diǎn)是RP2D，次要終點(diǎn)是反應(yīng)率和藥代動(dòng)力學(xué)分析。
2015年6月至2016年5月，26例女性患者入組。RP2D為Durvalumab 1500 mg，每4周一次，奧拉帕尼300 mg，bid, 西地尼布20 mg，用5天，休息2天。未發(fā)現(xiàn)Durvalumab聯(lián)合奧拉帕尼存在劑量限制性毒性。
每日用藥方案（8例）患者中出現(xiàn)復(fù)發(fā)的2級不良事件和非劑量限制性毒性3~4級不良事件，因此研究者探討了西地尼布間歇性用藥方案（6例）。治療相關(guān)的突發(fā)性不良事件包括高血壓（2/8例）、腹瀉（2/8例）、肺栓塞（2/8例）、肺動(dòng)脈高壓（1/8例）和淋巴細(xì)胞減少癥（1/8例）。Durvalumab聯(lián)合間歇性西地尼布治療的3~4級不良事件包括高血壓（1/6例）和疲勞（1/6例）。
Durvalumab增加了每日用藥方案西地尼布治療的曲線下面積和最大血漿濃度，但對西地尼布間歇性治療方案無影響。在接受Durvalumab聯(lián)合奧拉帕尼的患者中，觀察到2例部分緩解（≥15個(gè)月和≥11個(gè)月）和8例疾病穩(wěn)定≥4個(gè)月（中位8個(gè)月），疾病控制率達(dá)83%。Durvalumab聯(lián)合西地尼布治療的12例患者可評估，6例獲得部分緩解和3例疾病穩(wěn)定≥4個(gè)月，達(dá)到50%的緩解率和75%的疾病控制率，治療反應(yīng)與PD-L1表達(dá)無關(guān)。

研究者稱，這是目前為止第一項(xiàng)探討Durvalumab聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕尼或西地尼布治療的臨床研究，初步證實(shí)了兩藥聯(lián)合方案的耐受性和活性，含生物標(biāo)志物評估的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。

（編譯 袁丹丹）