美國埃默里大學Winship癌癥研究所Jean L. Koff等近期撰文表示，流行病學、基因學以及臨床研究領域的大量工作明確表明，影響彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的因素既多又雜。最近15年內(nèi)發(fā)現(xiàn)的主要預后因素包括來源細胞亞型和MYC易位以及BCL2或BCL6易位。

分子研究顯示，該病的異質性極高，需要足夠大的樣本才可有充分的效能進行亞組分析。而將各種預后因素加入模型，才有可能提高預測治愈率或復發(fā)率的準確度。而模型的重要作用之一在于，直接強化、具體化或弱化前線治療，改善該風險患者的結局，同時避免低風險患者接受無必要的暴露。

雖然目前對DLBCL異質性的病理機制研究有了很大的進展，但在非臨床試驗的一般背景下利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）方案仍然是標準前線治療。而針對活化B細胞樣（ABC）亞型和生發(fā)中心B細胞樣（GCB）亞型DLBCL不同分子通路的各類新藥也已進入早期臨床試驗階段，如此看來，我們已經(jīng)準備跨入新的、亞型導向的治療階段。DLBCL的細分日益精密，預測模型的參數(shù)也不斷擴充，個體化治療的預后和治療決策將越來越準確。（Cancer. 2017年5月2日在線版）

DLBCL的治療歷程

彌漫大B細胞淋巴瘤在美國是最常見的淋巴系惡性腫瘤，每年確診超過27 000例，約占非霍奇金淋巴瘤成人病例的25%。盡管未經(jīng)治的DLBCL患者的預期生存時間不到1年，但隨著現(xiàn)代免疫化療的發(fā)展，超過50%的患者已經(jīng)可以存活5年。而近年來，2年的無事件生存已經(jīng)成為有意義的終點，因為達到該標準的患者的總生存期（OS）與年齡和性別匹配的一般人群對照基本無異。

然而，DLBCL患者在R-CHOP標準化療方案后，早期復發(fā)或治療失敗后的預后極差。Howlader等提出了一個風險分層模型，在監(jiān)測、流行病學和最終結果（SEER）數(shù)據(jù)庫的可用數(shù)據(jù)基礎上評估了利妥昔單抗治療背景下DLBCL的治愈率。該模型及其配套方法為未來的風險預測模型奠定了基礎。

從20世紀90年代起，CHOP聯(lián)合化療方案便成為了DLBCL的標準治療方案，因為臨床對照試驗顯示CHOP相比高強度化療而言毒性更低，但生存益處等同。2002年，一項比較CHOP和CHOP聯(lián)合利妥昔單抗（首個單克隆抗體抗癌藥物）的隨機試驗顯示，R-CHOP可將2年OS率從57%提升至70%。隨訪數(shù)據(jù)和其他隨機試驗同樣證實了R-CHOP的益處。對于符合適應證的復發(fā)性DLBCL患者，挽救性化療后聯(lián)合自體干細胞移植成為了較為理想的標準治療方案，治愈率可達30%以上，相比之下，單獨挽救性化療僅為10%。

臨床、細胞、分子因素對預后的影響

雖然治療有所進展，但DLBCL患者由于臨床因素、生物學亞型、種族甚至醫(yī)保情況的差異導致治療結局迥然不同。Howlader等也嘗試使用了大型數(shù)據(jù)集評估風險分層結局來優(yōu)化治愈率的估計值。因素包括：Ann Arbor分期，確診年齡，性別，種族，西班牙裔，婚姻狀態(tài)，貧困度，以及對首次治療的化療、放療或放化療進行的粗略評價。

與既往分析一致，DLBCL特異性死亡率較高與高齡、確診分期較高、男性、黑人、西班牙裔、未婚相關。但仍有幾個已知對預后有影響的臨床因素并未被納入SEER數(shù)據(jù)。如：國際預后指數(shù)（IPI）評分為3~4分，乳酸脫氫酶較高，年齡＞60歲，ECOG PS評分≥2分，以及＞1處的結外累及部位。

另外，R-CHOP或其他方案作為一線或二三線治療的信息也未在SEER中體現(xiàn)，限制了數(shù)據(jù)的可外推性。Howlader等審慎地選擇了研究人群，納入了2002年后以R-CHOP為主流方案的患者，但同期的其他研究在美國免疫治療主流方案的選擇方面各執(zhí)一詞。

重點在于，基因表達譜（GEP）發(fā)現(xiàn)了DLBCL中有生物學獨特性的分子亞組，即ABC亞型和GCB亞型，二者的分子發(fā)病機制和臨床結局不同。由于GEP還無法被用于常規(guī)臨床實踐，而免疫組化經(jīng)過不斷的發(fā)展和驗證，將DLBCL的分類帶入了細胞源性亞型水平。最常用的方法由Hans等提出，即使用CD10、BCL6和MUM1區(qū)分GCB亞型和非GCB亞型，但該方法的失誤率高達20%左右。除了IPI外，GCB亞型和ABC亞型在R-CHOP方案治療的患者中不論是GEP還是免疫組化分類都表現(xiàn)出了有顯著差異的OS。

另外，近期研究顯示合并MYC、BCL2和（或）BCL6染色體易位同樣是DLBCL的不利預后標志物?；蜃V相關研究已表明，單核苷酸多態(tài)性與DLBCL患者免疫化療結局相關，因此遺傳因素對預后也有影響。但目前還沒有統(tǒng)一、全面的模型能夠整合這些參數(shù)，Howlader等也未能考慮到這些限制和發(fā)展。因此亟需包含上述因素的現(xiàn)代人群數(shù)據(jù)，用以建立全面的風險預測模型。

時至今日，導致DLBCL亞型和臨床結局出現(xiàn)差異的基因特征仍然不明。隨著高通量測序的應用，許多高影響力的研究從突變和分子通路角度對DLBCL發(fā)病機制進行了探討，Zhang等對1001例DLBCL患者進行了全外顯子組和轉錄組分析以及單核苷酸多態(tài)性分析，患者接受了標準利妥昔單抗和含蒽環(huán)類藥物的抗癌治療，IPI和生存數(shù)據(jù)完整。結果發(fā)現(xiàn)遺傳學和基因表達特點與生存相關。例如，KLHL14突變與ABC亞型DLBCL預后極差相關，但EZH2和CD70與GCB亞型DLBCL的預后較好相關。

隨著下一代測序的成本逐漸下降，常規(guī)預后建模中加入突變分析有望推進預測這種高異質性疾病的結局。此類數(shù)據(jù)有助于建立起細分程度更高的預測模型，優(yōu)化不同患者的治療決策。

分級系統(tǒng)的進步

雖然此類模型的發(fā)展建立勢在必行，但惡性淋巴瘤的分級在過去十幾年間已經(jīng)有了長足進步。近期的WHO分級系統(tǒng)（修訂版）對淋巴瘤亞組的診治有了更為明確的指導。其中，ABC亞型和GCB亞型被歸為DLBCL，而有MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高分級B細胞淋巴瘤現(xiàn)在被單獨歸為一類。隨著DLBCL的分類進入分子和基因水平，可以預料WHO分級系統(tǒng)還會繼續(xù)深入。而隨著這些分類在臨床實踐中的不斷應用，未來也將整合為體系，供預后和預測模型使用。

新藥、新方案的探索

除了DLBCL分級系統(tǒng)的進展之外，還有大量針對低風險DLBCL患者的治療方案的進展。依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松、長春新堿、利妥昔單抗（DA-R-EPOCH）劑量調(diào)整方案是R-CHOP一線治療的高強度備選方案，在一項Ⅱ期多中心、未經(jīng)治DLBCL患者的癌癥和白血病B組研究中的5年生存率為84%。而與后續(xù)的Ⅲ期R-CHOP試驗相比，未觀察到療效差異，并且亞組分析尚未開展。

另外，以R-CHOP為基礎并加入新藥的研究也悉數(shù)開展，一項Ⅲ期研究考察了Obinutuzumab（一種新的抗CD20單克隆抗體）加CHOP方案在未經(jīng)治的DLBCL患者中的療效，結果相比R-CHOP無改善。盡管Ⅱ期試驗顯示在R-CHOP基礎上加入蛋白酶抑制劑硼替佐米可改善非GCB亞型DLBCL患者的不利結局，但后續(xù)隨機試驗所得數(shù)據(jù)并未顯示出R-CHOP方案與硼替佐米加R-CHOP方案的OS差異。

Ⅱ期試驗中，非GCB亞型DLBCL患者接受了免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺加R-CHOP方案也催生了更多的類似思路，如Ibrutinib加R-CHOP和卡非佐米加R-CHOP等。總體上看來，R-CHOP在現(xiàn)代試驗中的效果較既往研究更好，具體原因不明。

（編譯 石磊）