中山大學腫瘤防治中心結(jié)直腸科  陳功

前言：ESMO指南背景介紹

2016年7月7日，歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）mCRC共識指南在線發(fā)表于《腫瘤學年鑒》（Ann Oncol）。

ESMO是歐洲最負盛名的腫瘤內(nèi)科學組織，也是繼美國臨床腫瘤學會（ASCO）之后具有全球領(lǐng)導地位的腫瘤學術(shù)組織。和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南一樣，ESMO指南也廣受歡迎。尤其在直腸癌和晚期/ mCRC方面，ESMO指南更是獨樹一幟，開創(chuàng)性地提出很多新觀念、新策略。其中，最具代表性的就是在mCRC指南中，自2009年開始推薦按轉(zhuǎn)移瘤是否可切除、疾病進展的快慢以及患者對治療的耐受及需求，而將mCRC患者分成不同的治療組別（0~3組），分別適用不同的治療目標、治療策略和治療方法，開創(chuàng)了基于治療目標的mCRC整體布局、個體化治療的新篇章，迅速得到業(yè)界的認可，并成為標準診治策略。也因此，ESMO mCRC指南盡管要晚于NCCN指南進入中國，但后來居上，目前已經(jīng)成為中國腫瘤界最受歡迎的臨床實踐指南。

和NCCN指南不同，ESMO的診治指南修訂有其獨特的形式，一般是先形成“共識指南”（Consensus Guideline），然后經(jīng)廣泛討論后再最終成文為“臨床實踐指南”（Clinical Practice Guideline），這中間的過程大約需要2年時間。因此，ESMO的指南更新速度要慢得多，大約3~4年才更新一次。ESMO的所有指南文本都以特刊形式在其官方雜志Ann Oncol全文發(fā)表。

除了共識指南，ESMO在結(jié)直腸癌領(lǐng)域一共發(fā)布4本臨床實踐指南：家族性結(jié)直腸癌、直腸癌、早期結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。最近一個版本的ESMO共識指南是2012年發(fā)布，然后2013年發(fā)布了家族性結(jié)直腸癌、直腸癌和早期結(jié)腸癌的臨床實踐指南，2014年發(fā)布mCRC臨床實踐指南。2015年開始在ESMO指南官方電子商城應用（APP）上開始更新mCRC共識指南，2016年7月7日正式發(fā)布最新版mCRC共識指南，根據(jù)慣例，估計下一版的mCRC臨床實踐指南將會在2017年發(fā)布。

看得出來，最具特色的是ESMO將mCRC單列出來發(fā)布其臨床實踐指南，并且是更新最頻繁的一本指南，這首先表明mCRC在臨床實踐中最需規(guī)范和指南；其次，mCRC的診治領(lǐng)域新進展和新理念較多，這是很符合目前的臨床情形的，在中國更是如此。

那么，2016年最新版mCRC共識指南，其核心內(nèi)容是什么？與2014版臨床實踐指南相比，又改變了什么？為了幫助國內(nèi)同仁更好理解本指南，筆者將本指南精華部分做一解讀。

2016 mCRC共識指南框架及總體改變：

要理解ESMO指南，首先要知道指南制定的證據(jù)來源和形式，以及指南推薦的分級，表1即為ESMO所有癌癥指南通用的證據(jù)和推薦等級。

表1ESMO指南的證據(jù)等級和推薦分級（正文方括號中內(nèi)容）

2016 ESMO mCRC共識指南總體框架

本指南一共分六大部分，詳見表2。

在指南寫作方面，最大的特色創(chuàng)新就是關(guān)于某個話題，在詳細的文字描述后，將精華部分濃縮以“推薦 X”的形式用斜體字文本單獨列出，并用“[]”注明該推薦的證據(jù)級別和推薦等級以及ESMO專家組的共識度，非常簡明扼要，有利于使用者查閱。

表2 2016 ESMO mCRC共識指南基本框架及推薦

主要改變

1)  分類替代傳統(tǒng)分組

患者狀況分類：

新版指南更加強調(diào)患者本身因素，根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等情況將其分為臨床適合（fit）和不適合（unfit）兩類。

疾病狀態(tài)分類：

這也許是2016版共識指南最大的改變，我個人認為這是理念上、策略上的重要改變，必將帶來深遠影響。新版共識指南中，將mCRC疾病分為兩大類：寡轉(zhuǎn)移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和轉(zhuǎn)移性疾病 （metastatic disease）。我個人理解為局限性mCRC和廣泛性mCRC。

指南中對OMD的定義一般指轉(zhuǎn)移部位≤2個、總體轉(zhuǎn)移數(shù)目≤5個的疾病狀態(tài)。由此可見，新版指南用“疾病分類”來取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類對治療目標和臨床治療策略具有更強的指向性：OMD治療目標是達到治愈意向的無瘤狀態(tài)（NED），在有效的全身治療基礎(chǔ)上更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標是疾病控制。

2)  強調(diào)局部治療在OMD中的價值

指南中為配合闡述OMD中局部治療的重要性，專設了一個名詞“局部毀損性治療“（Local Ablative Treatment，LAT），并將手術(shù)也列入LAT范疇，在肯定手術(shù)是最重要的LAT手段之外，強調(diào)、肯定并推薦了其他非手術(shù)局部治療方法，包括各種消融術(shù)（射頻、微波、冷凍等）、立體定向放療（SBRT）、高劑量近距離放療、放射性栓塞治療（SIRT）等。并將這些所有的LAT稱之為“局部治療工具箱”（Toolbox）。

3）治療目標的調(diào)整：

“治愈”為目標的主要包括舊版的R0（手術(shù)完全切除）和新版引入的無瘤狀態(tài)（No Evidence of Disease，NED）概念（主要指非手術(shù)LAT治療后）。

“縮小腫瘤（Cytoreduction）”，這是新版指南新引入的概念，可分兩種臨床情形，一是為了“轉(zhuǎn)化（Conversion）”目的的縮瘤，二是為控制癥狀的縮瘤。

“疾病控制（Disease Control）”，這是延續(xù)了舊版里的治療目標。

2016 ESMO mCRC共識指南精華推薦詳解

第一部分：分子病理學及生物標志物

推薦1：組織標本的處理

◎ 推薦使用10%中性福爾馬林緩沖液（4%甲醛液）固定[Ⅴ，A]。

◎ 固定時間應該不少于6小時，但不長于48小時。如果使用微波增強的固定方法，則必須確認核酸和蛋白質(zhì)二者的質(zhì)量[Ⅳ，A]。

◎ 擬行標志物檢測的組織塊應該進行理想切片并盡快分析[Ⅳ，A]。

推薦2：分子標志物檢測的標本選擇

◎ 主管病理醫(yī)生應該審查所有可獲得的腫瘤標本，以挑選出最適合進行分子標志物分析的標本[Ⅳ，A]。

◎ 推薦在DNA提取前進行標本的顯微切割，以富集標本中的腫瘤細胞含量（>50%）[Ⅲ，A]。

推薦3：組織選擇

◎ 來源于腸道原發(fā)瘤或肝轉(zhuǎn)移的組織均可用于RAS基因突變檢測[Ⅲ，A]。

◎ 其他轉(zhuǎn)移部位例如淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移僅在原發(fā)瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤組織不可獲得時使用[Ⅱ，B]。

推薦4：RAS基因檢測

◎ 轉(zhuǎn)移性疾病當涉及抗EGFR單抗治療選擇時，RAS突變狀態(tài)是一個負性療效預測標志物[Ⅰ，A]。

◎ 在確診為mCRC時，應該對所有患者進行RAS基因檢測[Ⅰ，A]。

◎ 在接受EGFR單抗西妥昔單抗和帕尼單抗治療之前，必須強制性檢測RAS基因狀態(tài)[Ⅰ，A]。

◎ 應該建立一個物流網(wǎng)絡以保證快速、高效的將組織標本從送檢中心轉(zhuǎn)運到檢測實驗室，從而最大限度縮短周轉(zhuǎn)時間，避免mCRC患者在獲取此基因信息的時間被延誤。

◎ 轉(zhuǎn)移瘤或原發(fā)瘤組織均可用于RAS檢測（也可參見推薦3）。

◎ RAS基因檢測至少應該包括KRAS的第2、3、4外顯子（第12、13、59、61、117和146密碼子）和NRAS的第2、3、4外顯子（第12、13、59、61、117和146密碼子）。

◎ 通常來說，從檢測部門收到標本到發(fā)布最終報告，>90以上的標本，RAS基因檢測（擴展的RAS分析）的耗時應該≤7個工作日。

◎ 在臨床應用開展前應該對RAS檢測方法進行驗證（或認證）并記錄。應該備有實驗稽查機制。

◎ 提供結(jié)直腸癌RAS基因檢測的實驗室，應該展示他們成功參與的外部質(zhì)量評估流程，并得到適合的認證。

推薦5：BRAF基因檢測

◎ BRAF基因狀態(tài)的評估應該與RAS檢測一道進行，以便用于預后評估和/或潛在臨床試驗的篩選[Ⅰ，B]

推薦6：MSⅠ檢測

◎ 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進行MSⅠ檢測有助于臨床醫(yī)師進行遺傳咨詢[Ⅱ，B]

◎ MSⅠ檢測對于在mCRC患者中應用免疫檢查點抑制劑治療具有強烈的療效預測價值[Ⅱ，B]。

推薦7：化療敏感性和毒性的生物標志物

◎ 5-FU治療前測定二氫嘧啶脫氫酶（DPD）仍然是一種選擇，但不做常規(guī)推薦[Ⅱ，D]。

◎ UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶）1A1的基因表型檢測仍舊是一個選擇，應該在那些臨床懷疑酶缺乏的患者（主要表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素降低），以及計劃給予的伊立替康劑量>180 mg/m2的患者中開展UGT 1A1基因表型測定[Ⅲ，C]。

◎ 在涉及奧沙利鉑的常規(guī)臨床實踐中，不推薦檢測ERCC1基因表達來指導治療決策，但可以在前瞻性臨床研究中來進行[Ⅲ，D]。

◎ 不推薦在常規(guī)臨床實踐中進行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增強區(qū)）的基因表型檢測[Ⅲ，D]。

第二部分：新興生物標志物

推薦8：在臨床試驗之外的常規(guī)患者處理中不推薦使用的新興生物標志物

◎ PⅠK3CA外顯子20的突變檢測[Ⅱ， D]。

◎ PTEN缺失的ⅠHC檢測[Ⅴ， D]。

◎ EGFR配體調(diào)節(jié)素、表皮調(diào)節(jié)素和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）α的水平測定[Ⅱ， D]。

◎ EGFR蛋白表達水平的檢測[Ⅱ， E]。

◎ EGFR擴增及拷貝數(shù)和EGFR 外顯區(qū)突變的檢測[Ⅳ， D]。

◎ HER2擴增或HER2活化突變的檢測。

◎ HER3和MET受體過表達的檢測[Ⅳ， D]。

推薦9：新興技術(shù)

◎ 盡管循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的數(shù)目與mCRC患者的預后相關(guān)，但CTC評估的臨床應用價值仍未明，因此不推薦使用[Ⅳ， D]。

◎ 應用無細胞腫瘤DNA（cftDNA）液體活檢技術(shù)來指導治療決策，目前仍然處于臨床試驗的研究范疇，因此也不推薦用于常規(guī)臨床實踐[V， D]。

◎ 全基因組、全外顯子組和全轉(zhuǎn)錄子組分析僅應用于研究范疇[V， D]。

第三部分：LAT及OMD的處理

推薦10：寡轉(zhuǎn)移性疾?。∣lⅠgometastatⅠc DⅠsease，OMD）

◎ 伴有OMD的患者，系統(tǒng)治療是治療標準，應該作為每一種治療策略的初始部分（除外：單發(fā)/少數(shù)的肝或肺病灶，詳見下述）。

◎ 最佳的局部治療方法應該在“治療手段工具箱”中挑選，根據(jù)疾病的局限程度、治療目標（’越想根治，越應選手術(shù)’ / 局部控制的更高重要性/ 完全控制）、治療相關(guān)并發(fā)癥和患者相關(guān)因素如合并癥及年齡[Ⅳ， B]。

推薦11：病變甄別和處理中的影像學

◎ 影像學檢查應該包括首次的一個腹盆腔和胸部CT掃描，如果有懷疑轉(zhuǎn)移的患者，取決于轉(zhuǎn)移部位，可選擇二次檢查，例如超聲（超聲造影）、MRⅠ或PET/CT。超聲可能有助于了解肝臟病灶的特性；MRⅠ則對肝臟、腹膜和盆腔轉(zhuǎn)移灶有幫助；PET/CT用于肝外病灶[V，B]。

◎ 推薦根據(jù)患者接受治療的可行性來進行循序漸進的影像學檢查，而不是對所有患者都進行所有的影像學檢查[Ⅴ，B]。

推薦12：圍手術(shù)期治療

◎ 應通過可切除的技術(shù)標準和預后考量兩方面的信息來定義系統(tǒng)性圍手術(shù)期治療的需求[Ⅳ，B]。

◎ 對于技術(shù)上明顯可切除且預后特征良好的疾病，圍手術(shù)期治療也許不是必須的，有證據(jù)顯示直接手術(shù)切除是合理的[Ⅰ，C；共識度>75%]。

◎ 對于技術(shù)上可切除但預后信息不明確或可能預后不良者，應該給予圍手術(shù)期的聯(lián)合化療（FOLFOX或CAPOX）[Ⅰ，B；共識度>75%]。

◎ 對于技術(shù)上可切除且選擇圍手術(shù)期治療的適應證是一般預后特征的患者，不應該使用靶向制劑[Ⅱ，R]。

◎ 當預后信息的標準和轉(zhuǎn)移瘤切除性標準都無法清晰定義時，應該考慮圍手術(shù)期治療（作為整體治療策略的一部分）[Ⅳ，B]。同時性轉(zhuǎn)移的患者均應被列入此類情況而進入上述治療路徑。

◎ 對于具有良好腫瘤學預后特征和良好手術(shù)切除標準的患者，如果沒有接受術(shù)前化療，那么并沒有強烈的證據(jù)支持應用術(shù)后輔助化療[Ⅱ，C]，但如果患者具有不好的（腫瘤學或技術(shù)）特征，那么就可能從術(shù)后輔助化療中獲益[Ⅲ，B]。

◎ 如果患者既往未接受過任何的化療，那么推薦FOLFOX或CAPOX輔助化療（既往剛剛接受過奧沙利鉑為基礎(chǔ)化療的患者除外）[Ⅳ，B]。

◎ 治療決策應該考慮患者特征和意愿[Ⅳ，B]。

推薦13：轉(zhuǎn)化治療

◎ 對于轉(zhuǎn)移瘤潛在可切除患者（如果轉(zhuǎn)化是治療目標），推薦使用具有高RR且/或能夠帶來明顯腫瘤體積減少（縮瘤）的治療方案[Ⅱ，A]。

◎ 目前并沒有明確的證據(jù)顯示哪一種才是最佳的聯(lián)合治療方案，因為僅有極少數(shù)的研究關(guān)注這個特殊的話題：

RAS野生型患者，雙藥化療聯(lián)合一個抗EGFR抗體似乎有最佳的獲益/風險比，盡管也會考慮FOLFOXⅠRⅠ±貝伐珠單抗，或者相對少見的程度下可以選擇兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗[Ⅱ，A]。

RAS突變患者：兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，或FOLFOXⅠRⅠ聯(lián)合貝伐珠單抗。

◎ 必須定期對患者進行重新評估切除可能性，從而避免已經(jīng)可切除患者的過度治療，對于絕大多數(shù)患者，最佳的治療反應一般在治療開始12-16周后達到。

推薦14：毀損性技術(shù)

◎ 盡管缺乏更多的前瞻性研究數(shù)據(jù)，但這一策略性治療手段應該得到充分評估然后進一步在適當?shù)幕颊呱砩鲜褂肹Ⅱ，B]。

推薦15：局部消融技術(shù)

◎ 對于不可切除的僅限于肝臟的轉(zhuǎn)移瘤，或寡轉(zhuǎn)移性疾病，可以考慮局部消融技術(shù)例如熱消融或高度適形放療技術(shù)[如立體定向放療（SBRT），高劑量率近距離放射治療]。最佳消融治療方案的選擇應由MDT討論決定，結(jié)合當?shù)卦\療經(jīng)驗、腫瘤特點和患者意愿[Ⅳ，B]。

◎ 患者僅有肺轉(zhuǎn)移或肺的寡轉(zhuǎn)移性疾病，如果因伴發(fā)疾病、估計累及器官功能不足或其他因素而無法手術(shù)者，應考慮毀損性高度適形放射治療或熱消融方法[Ⅳ，B]。

◎ 對于不適合手術(shù)切除或其他毀損性治療的結(jié)直腸癌肝/肺寡轉(zhuǎn)移性疾病，SBRT是一種安全、可行的替代治療方法[Ⅳ，B]。

◎ 射頻消融（RFA）可以和手術(shù)聯(lián)合應用，來達到清除所有可見轉(zhuǎn)移病灶的目的[Ⅱ，B]。

推薦16：栓塞性治療

◎ 僅有肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)現(xiàn)有可用化療方案治療失敗后：

★ 釔-90微球放射栓塞應該考慮[[Ⅱ，B]。

★ 也可以考慮采用化療性栓塞療法[Ⅳ，B]。

◎ 業(yè)界感興趣的是，也許可以將放射性栓塞（或化療性栓塞）作為“鞏固治療”在肝轉(zhuǎn)移瘤的早線治療中使用，但目前應該將其限于臨床研究的范疇。

推薦17：細胞減滅術(shù)和HⅠPEC[腹腔熱灌注化療]

◎ 完全的細胞減滅手術(shù)聯(lián)合HⅠPEC可以考慮在伴有局限性腹膜轉(zhuǎn)移性疾病的患者身上開展，但治療中心必須具有豐富的HⅠPEC經(jīng)驗[Ⅲ，B] 。

第四部分：
廣泛轉(zhuǎn)移性疾病的處理

推薦18：基于不同靶向制劑的一線全身治療聯(lián)合方案

◎ 生物（靶向）制劑適用于絕大多數(shù)患者，除非有禁忌證[Ⅰ，A]。

◎ VEGF抗體貝伐珠單抗應和以下化療方案聯(lián)合應用：

★ 雙藥化療，F(xiàn)OLFOX/CAPOX/FOLFⅠRⅠ。

★ 在以減瘤（腫瘤退縮）作為治療目標的特定適合患者，可用三藥方案FOLFOXⅠRⅠ，該方案也適用于BRAF突變的身體適合的患者[Ⅱ，B]。

★ FP單藥，用于不能耐受積極治療的患者[Ⅰ，B]。

◎ EGFR單抗應該與如下方案聯(lián)合：

★ FOLFOX/FOLFⅠRⅠ[Ⅰ，A]。

★ 以卡培他濱為基礎(chǔ)或靜脈推注5-FU為基礎(chǔ)的化療方案不應與EGFR單抗聯(lián)合使用[Ⅰ，E]。

推薦19：維持治療

◎ FOLFOX或CAPOX+貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的誘導治療，在CAPOX6個療程或FOLFOX8個療程后應考慮進行維持治療，最佳的維持方案是氟化嘧啶（FP）+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案，不推薦貝伐珠單抗單藥維持方案[Ⅰ，B]。

◎ FOLFⅠRⅠ可以持續(xù)進行誘導治療，至少應該持續(xù)治療至腫瘤不再退縮或不能耐受治療[Ⅴ，B]。

◎ 初始接受FOLFOXⅠRⅠ±貝伐珠單抗治療的患者，可以考慮FP+貝伐珠單抗進行維持治療（正如在FOLFOXⅠRⅠ關(guān)鍵性試驗中的處理一樣）。

◎ 初始接受氟化嘧啶單藥（+貝伐珠單抗）治療的患者，誘導化療應該維持下去[V，A]。

◎ 個體化決策以及與患者的病情討論是必要的[V，A]

◎ 維持治療過程中一旦出現(xiàn)影像學或伴有癥狀的疾病進展征象，必須給予原初始誘導治療方案的再引入或更換為二線治療。如果更換為二線治療，那么作為整體治療策略的一部分，只要沒有顯著的毒性殘留，均可以考慮初始誘導治療方案的再引入[Ⅲ，B]。

推薦20：和靶向制劑聯(lián)合的二線治療

◎ 既往未曾使用過貝伐珠單抗的患者，應該在二線治療中使用抗血管生成抑制劑（貝伐珠單抗或阿柏西普）[Ⅰ，A]。阿柏西普應該限制在與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合應用于既往含奧沙利鉑方案失敗后的二線治療[Ⅰ，A]

◎ 一線接受貝伐珠單抗的患者，應該考慮以下治療：

★ 作為“跨線治療策略”，繼續(xù)使用貝伐珠單抗[Ⅰ， A]。

★ 一線接受奧沙利鉑治療患者，推薦FOLFⅠRⅠ聯(lián)合阿柏西普或雷莫盧單抗（ramucⅠrumab）[Ⅰ，A]。

★ RAS野生型患者推薦EGFR單抗聯(lián)合FOLFⅠRⅠ/伊立替康。

◎ 與二線治療相比，EGFR單抗在后線治療中有相似的獲益[Ⅱ，A]。

◎ 含貝伐珠單抗一線治療中快速進展患者，應該考慮阿柏西普或雷莫盧單抗（僅與FOLFⅠRⅠ聯(lián)合）[Ⅱ，B]，如果是RAS野生型且未曾接受過EGFR單抗治療者，可以考慮EGFR單抗治療，優(yōu)選考慮與化療聯(lián)合[Ⅱ，B]。

推薦21：三線治療

◎ RAS和BRAF均野生型的患者，如果既往未曾接受過抗EGFR單抗治療，應該考慮西妥昔單抗或帕尼單抗。

★ 西妥昔單抗和帕尼單抗單藥方案療效相當[Ⅰ，A]。

★ 伊立替康耐藥患者，與西妥昔單抗單藥方案相比，伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗療效更好。

★ 對一種類型EGFR單抗治療后耐藥患者，沒有明確的證據(jù)支持換用另外一種EGFR單抗[Ⅰ，C]。

◎ 既往應用過FP，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐珠單抗及EGFR單抗（RAS野生型患者）治療的患者，使用瑞戈非尼[Ⅰ，B]。

★ 與最佳支持治療相比，瑞戈非尼能夠提高總生存（OS）期，盡管年老體衰患者的安全性/毒性是需要關(guān)注的問題。

◎ 既往接受過氟化嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康、貝伐珠單抗以及RAS野生型患者的EGFR單抗治療后，推薦使用三氟胸苷/TⅠPⅠ嘧啶復方藥物（即TAS-102）[Ⅰ，B] 。

第五部分：
基于患者分類和治療目標的化療/靶向藥物使用的共識推薦

◆ 患者以“轉(zhuǎn)化”縮瘤和/或整合局部毀損性治療（Local AblatⅣe Treatment， LAT）為目標的共識推薦：

A1a.   RAS野生型患者，雙藥化療聯(lián)合一個EGFR單抗應該是治療的選擇。

A1b.   RAS突變型患者，兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗或三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是優(yōu)選方案。

A1c.   應該每2個月對患者進行一次疾病狀態(tài)評估，避免可切除患者的過度治療。

A1d.   在治療2個月后第一次評估時，如果有證據(jù)顯示腫瘤縮小，應該推薦患者接受潛在根治性手術(shù)或最適當?shù)腖AT，以期消滅所有殘存的腫瘤（即R0切除，NED）。

A1e.   如果第一次評估時患者沒有治療反應，建議更換兩藥化療方案來爭取手術(shù)切除的最大機會。

A1f.   如果出現(xiàn)腫瘤退縮，但患者不適合手術(shù)，此時應該繼續(xù)聯(lián)合方案化療，并根據(jù)RAS和BRAF基因突變狀態(tài)來加用合適的生物靶向制劑。

A1g.   當出現(xiàn)疾病進展證據(jù)時，應該更換為二線治療。

A1h.   出現(xiàn)不可耐受的毒性反應，也可能需要更換為另一種替代的治療方案。

◆ 患者因為快速發(fā)展的腫瘤生物學行為和/或出現(xiàn)或存在嚴重腫瘤相關(guān)癥狀的風險而需要縮瘤的共識推薦

A2a. RAS野生型患者，首選兩藥化療聯(lián)合一個EGFR單抗，盡管兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗也是一個同樣有效的替代方案。三藥化療±貝伐珠單抗也可以作為備選方案用于挑選過的、身體很適合且治療愿望積極的患者。

A2b.   RAS突變型患者，兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是首選治療方案。三藥化療±貝伐珠單抗也可以作為備選方案用于挑選過的、身體很適合且治療愿望積極的患者。

A2c.   應該每2月對患者進行一次疾病狀態(tài)的評估。

A2d.   如果患者沒有出現(xiàn)腫瘤進展且沒有嚴重毒性，不應該改變治療。

◆ 患者以疾病控制為治療目標的共識推薦：

B1a.   推薦這些患者接受兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，或兩藥化療聯(lián)合EGFR單抗（RAS野生型患者）。

B1b.   患者應該每2-3個月進行一次疾病狀態(tài)評估。

B1c.   如果患者治療反應很好或起碼得到疾病控制，應該考慮進行有效的維持治療。如果初始治療是兩藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗，那么首選的維持治療方案是氟化嘧啶聯(lián)合貝伐珠單抗。

B1d.   當出現(xiàn)疾病進展證據(jù)時，應該更換為二線治療。

B1e.   毒性反應也可能需要更換為二線治療方案。

◆ “不適合”類患者：

mCRC患者一經(jīng)評估為“不適合”類患者，應該接受最佳支持治療（BSC）。該類別患者中有一部分其他人群身體為“不適合”，但患者很可能從治療中獲益，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗應該指導治療選擇，一種潛在有效的方案是卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗或減量的細胞毒兩藥化療。

RAS野生型的“不適合”類患者，由于擔心這將會是患者的最后一個治療機會，可以考慮EGFR單抗治療。

◆ 老年mCRC患者的治療

“適合”類老年患者應該接受全身化療聯(lián)合靶向藥物，因為他們可以獲得與年輕人一樣的生存獲益。“不適合”標準化療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向藥物）的老年患者，適當?shù)囊痪€治療選擇是強度相對較弱的方案，包括卡培他濱+貝伐珠單抗或減量的FP+奧沙利鉑或伊立替康。