美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Pasi J?nne等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SELECT-1)顯示：MEK抑制劑Selumetinib聯(lián)合化療未能改善KRAS突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的總生存期(OS)及無進(jìn)展生存期(PFS)。(JAMA. 2017年5月9日在線版)

研究詳情

基因分型指導(dǎo)的靶向治療是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然KRAS突變肺癌占所有肺腺癌的25%，但臨床上還沒有批準(zhǔn)針對(duì)該靶點(diǎn)治療相關(guān)的靶向藥物。與NSCLC整體比較，KRAS突變肺癌從化療中獲益更低，患者的預(yù)后更差。既往研究表明，直接針對(duì)KRAS的靶向治療十分困難，治療相關(guān)研究主要集中在KRAS下游的效應(yīng)蛋白上，如MEK。SELECT-1研究是一項(xiàng)對(duì)比多西他賽聯(lián)合MEK抑制劑Selumetinib與多西他賽聯(lián)合安慰劑作為二線方案治療既往失敗的KRAS突變NSCLC的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

本研究共入組510例既往治療失敗的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肺癌患者(ⅢB~Ⅳ期)。所有患者均經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)存在KRAS基因突變，并且至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。患者隨機(jī)接受Selumetinib聯(lián)合多西他賽(Selumetinib組)或安慰劑聯(lián)合多西他賽治療(安慰劑組)。治療期間每6周評(píng)估患者情況，治療結(jié)束后每8周評(píng)估療效。主要研究終點(diǎn)是PFS，次要研究終點(diǎn)是OS和客觀緩解率(ORR)。

結(jié)果顯示，患者平均年齡61歲，41%為女性。Selumetinib組和安慰劑組患者的中位治療時(shí)間分別為74天和85天，兩組中位化療周期數(shù)均為4。至本研究結(jié)束時(shí)，共447例(88%)患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。其中，Selumetinib組和安慰劑組分別有218例(86%)和229例(89%)。

中位隨訪時(shí)間約1年，Selumetinib組與安慰劑組患者的中位PFS分別為3.9個(gè)月和2.8個(gè)月。按照KRAS突變亞型分析，兩組患者的PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Selumetinib組與安慰劑組患者的中位OS分別為8.7個(gè)月和7.9個(gè)月(HR=1.05，95%CI 0.85~1.30;P=0.64)。Selumetinib組和安慰劑組的ORR分別為20.1%和13.7%(OR=1.61，95%CI 1.00~2.62;P=0.05)。

研究述評(píng)

SELECT-1是目前一項(xiàng)最大規(guī)模的治療KRAS突變NSCLC的隨機(jī)臨床研究。鑒于此前按相同方案設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床研究顯示，Selumetinib組較安慰劑組顯著改善患者的PFS和ORR，并能夠改善OS，J?nne等認(rèn)為SELECT-1的陰性研究結(jié)果令人費(fèi)解。他們分析：盡管本研究是一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，已最大程度平衡了兩組間的混雜因素，但伴隨KRAS突變而出現(xiàn)的其他突變可能在兩組患者中分布不均勻，從而導(dǎo)致Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的結(jié)果不一致。

在同期刊發(fā)的述評(píng)中，杜克大學(xué)的Jacob Kaufman教授和杜克癌癥研究所的Thomas Stinchcombe教授均認(rèn)為，采用分子檢測(cè)并依據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定的靶向治療方案推動(dòng)了包括肺癌在內(nèi)多種腫瘤的治療進(jìn)展。分子檢測(cè)可篩選出能從靶向治療中獲益的人群，并加速了藥物研發(fā)的速度。

杭州市第一人民醫(yī)院夏冰 馬勝林教授述評(píng)：

該研究有令人信服的基礎(chǔ)研究結(jié)果，MEK是KRAS的下游效應(yīng)蛋白，Selumetinib在KRAS突變NSCLC異體移植模型中已被證明有效。令人惋惜的是，本研究結(jié)果是陰性的。腫瘤學(xué)界需要探討諸多研究沒有陽性結(jié)果的原因，思索接下來如何制定這部分人群的治療方案?？赡軆H有一部分具有特定基因和信號(hào)環(huán)境的腫瘤患者可從靶向治療中取得臨床獲益。

(編譯 趙如平 審校 夏冰 馬勝林)