美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Mikkael A. Sekeres等報(bào)告的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，兩種不同的聯(lián)合治療方案較單獨(dú)化療無法改善高危骨髓增生異常綜合征(MDS)患者的療效，聯(lián)合方案的療效可能受到劑量調(diào)整的影響。慢性粒單細(xì)胞白血病(CMML)患者使用阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺更有效。(J Clin Oncol. 2017年5月 9日在線版)

阿扎胞苷和來那度胺的兩藥聯(lián)合獲得了49%的總緩解率，阿扎胞苷和Vorinostat獲得的總緩解率為27%，而阿扎胞苷單藥的總緩解率為38%。但在占白血病患者20%的CMML患者中，來那度胺聯(lián)合治療比阿扎胞苷單藥化療的療效要好。

研究背景

阿扎胞苷是骨髓增生異常綜合征(MDS)標(biāo)準(zhǔn)的一線的治療藥物。但目前，阿扎胞苷與來那度胺或Vorinostat聯(lián)合是否能產(chǎn)生更好的客觀緩解率(ORR)還不清楚。

美國(guó)FDA已批準(zhǔn)阿扎胞苷、地西他濱和來那度胺治療MDS或其亞型。來那度胺在與5q(-)相關(guān)的低危MDS患者中獲得了高達(dá)67%的不依賴輸血的應(yīng)答率，而非5q(-)的低?；颊咧袆t為26%。免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)骨髓增生性腫瘤的活性也已被證實(shí)。阿扎胞苷和地西他濱提高了高危MDS或CMML患者的生存率。

在高危MDS的小樣本Ⅰ~Ⅱ期研究中，組蛋白去乙?；敢种苿￢orinostat聯(lián)合阿扎胞苷的客觀緩解率為70%，來那度胺聯(lián)合阿扎胞苷達(dá)到了72%的客觀緩解率?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)為在隨機(jī)試驗(yàn)中評(píng)價(jià)聯(lián)合治療提供了理論支持。

研究詳情

北美組間研究S1117是一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。研究人員招募了IPPS中危-2組或高危組的MDS患者和(或)骨髓原始細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5%的患者、或原始細(xì)胞計(jì)數(shù)<20%的CMML患者，將患者按照1︰1︰1的比例隨機(jī)分配到阿扎胞苷(75 mg/m2，d1~7天，q28)組、阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺(10 mg/d，d1~21)組、阿扎胞苷聯(lián)合Vorinostat(300 mg，bid，d3~9)組。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)。

該研究自90個(gè)實(shí)驗(yàn)中心入組277例患者，其中92例接受阿扎胞苷單藥治療，93例接受阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺治療，92例接受阿扎胞苷聯(lián)合Vorinostat治療?；颊叩闹形荒挲g為70歲(28~93歲)，男性占69%，53例(19%)有慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。中位隨訪23個(gè)月(1~43個(gè)月)后，首次終末分析結(jié)果表明，ORR為38%，來那度胺雙藥方案或Vorinostat雙藥方案都沒有阿扎胞苷單藥的療效好(P值分別為0.14和0.16);阿扎胞苷單藥治療組患者的ORR為38%，阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺組的為49%，阿扎胞苷聯(lián)合Vorinostat的為27%。

在53例CMML的亞組患者中，來那度胺聯(lián)合組患者的ORR為68%，阿扎胞苷單藥組的為28%(P=0.02)。另外，根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行亞組分層后，三種治療手段的療效是相似的，所獲得的緩解持續(xù)時(shí)間也相似。總體而言，研究人群的緩解持續(xù)時(shí)間中位值為15個(gè)月，其中阿扎胞苷單藥治療人群的為10個(gè)月，來那度胺聯(lián)合組的為14個(gè)月，Vorinostat聯(lián)合組的為18個(gè)月。

在持續(xù)治療至少6個(gè)月的患者中，來那度胺聯(lián)合組的緩解率高于阿扎胞苷單藥組的(87% vs 62%，P=0.01)。

攜帶DNMT3A突變患者的ORR較高，攜帶SRSF2突變患者的較低，突變數(shù)較少與ORR持續(xù)時(shí)間的改善有關(guān)。

嚴(yán)重不良事件在三個(gè)治療組中的發(fā)生率相似，但與阿扎胞苷單藥組相比，Vorinostat聯(lián)合組患者具有較多的3級(jí)胃腸道不良反應(yīng)事件(14例 vs 4例，P=0.02)，來那度胺聯(lián)合組有更多的≥3級(jí)的皮疹(14例 vs 3例，P=0.005)。

聯(lián)合組患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或并發(fā)癥更可能終止治療：阿扎胞苷單藥組、來那度胺聯(lián)合組和Vorinostat聯(lián)合組的治療終止率分別為8%、20%(P=0.05)和21%(P=0.03)。聯(lián)合治療違背方案的劑量調(diào)整更多見：阿扎胞苷單藥組、來那度胺聯(lián)合組和Vorinostat聯(lián)合組的違背方案劑量調(diào)整率分別為24%、43%(P=0.002)和 42%(P=0.01)。

總體患者的中位總生存期為17個(gè)月，阿扎胞苷單藥組、來那度胺聯(lián)合組和Vorinostat聯(lián)合組患者的分別為15個(gè)月、19個(gè)月和17個(gè)月。多變量分析顯示，在治療的頭四個(gè)療程中，來那度胺的劑量下調(diào)與較差的生存期相關(guān)(HR=1.30，P=0.05)，但Vorinostat的劑量下調(diào)與較差的生存期無關(guān)(HR=1.21，P=0.13)。

研究者說

Sekeres表示，盡管總生存期是評(píng)估是否有臨床意義的最終測(cè)量指標(biāo)，但這項(xiàng)研究評(píng)估治療組間總生存期差異的效力不足，而ORR是否為一個(gè)適當(dāng)?shù)闹衅谥笜?biāo)也尚不明確。

Sekeres介紹，隨機(jī)分配到兩個(gè)聯(lián)合方案組后，患者不按照方案調(diào)整藥物劑量的可能性更大了，這可能會(huì)影響結(jié)果?！拔矣行@訝的是，總緩解率并不像我們?cè)冖蚱谠囼?yàn)數(shù)據(jù)中看到的那么高?！?/p>

Sekeres表示：“然而，從這項(xiàng)研究中得出的一個(gè)重要的信息是，接受聯(lián)合治療的患者更有可能因?yàn)椴涣挤磻?yīng)和非方案性用藥而進(jìn)行劑量調(diào)整。我們發(fā)現(xiàn)不適當(dāng)?shù)臏p量在聯(lián)合治療組中更多見。從研究中接受治療的時(shí)間來看(周數(shù)的絕對(duì)值)，聯(lián)合治療患者的持續(xù)治療時(shí)間會(huì)更短一些，這會(huì)影響聯(lián)合治療的療效和療效評(píng)估。如果患者在通過骨髓的療效評(píng)估前脫組，該患者會(huì)被記錄為‘無效’?！?/p>

不過，該研究的結(jié)果并不代表高危MDS患者中聯(lián)合治療道路的終結(jié)。一個(gè)法國(guó)小組發(fā)起了一項(xiàng)多臂研究，直接比較了阿扎胞苷/來那度胺聯(lián)合方案對(duì)比阿扎胞苷單藥方案，該試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Sekeres等曾開展了一項(xiàng)研究，比較了患者和臨床醫(yī)生對(duì)不良反應(yīng)和停止治療的看法。結(jié)果表明，臨床醫(yī)生因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而傾向于停止治療的可能性是患者的兩倍。醫(yī)生太關(guān)注患者的治療耐受性，常導(dǎo)致患者的治療中斷。

(編譯 楊寧 審校 侯健)