美國(guó)Wake Forest大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Angela Alistar等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者而言，CPI-613與改良的FOLFIRINOX(奧沙利鉑，亞葉酸，伊立替康和氟尿嘧啶)化療方案聯(lián)用時(shí)的最大耐受劑量為500 mg/m2。該研究結(jié)果需要Ⅱ期試驗(yàn)的驗(yàn)證。(Lancet Oncol. 2017年5月8日在線版)

胰腺癌的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)總是令人失望，患者的5年生存率不足10%，50%以上的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。CPI-613是一種新型抗癌藥物，會(huì)選擇性地靶向癌細(xì)胞中線粒體能量代謝的其他替代形式，導(dǎo)致線粒體酶活性和氧化還原反應(yīng)狀態(tài)發(fā)生改變，而氧化還原反應(yīng)還會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死和自吞噬。在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，該研究旨在確定CPI-613與改良的FOLFIRINOX方案聯(lián)用時(shí)的最大耐受劑量和安全性。

該項(xiàng)單中心、開放標(biāo)簽、劑量爬升Ⅰ期試驗(yàn)入組新確診的轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者(≥18歲)，這些患者都來自Wake Forest浸會(huì)醫(yī)療中心的綜合癌癥中心?；颊叩墓撬韫δ堋⒏喂δ芎湍I臟功能良好，體能狀態(tài)良好(ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0~1分)。

該研究分析了CPI-613與改良的FOLFIRINOX(奧沙利鉑65 mg/m2，亞葉酸400 mg/m2，伊立替康140 mg/m2，氟尿嘧啶先予400 mg/m2團(tuán)注，隨后2400 mg/m2持續(xù)輸注46小時(shí))的效果。研究者采用了一個(gè)兩階段的劑量爬升方案(單個(gè)患者和傳統(tǒng)的3+3方案)。在單個(gè)患者階段，給1例患者增加劑量水平。

CPI-613的開始劑量為每天500 mg/m2，如在4周內(nèi)未出現(xiàn)可能的或確定的CPI-613相關(guān)的2級(jí)以上不良事件，CPI-613劑量為1000 mg/m2。如出現(xiàn)可能的或確定的CPI-613相關(guān)的2級(jí)或以上不良事件，開啟傳統(tǒng)的3+3劑量爬升試驗(yàn)。在第一隊(duì)列使用的CPI-613劑量水平與單個(gè)患者階段最后一個(gè)隊(duì)列使用的劑量相同。主要研究終點(diǎn)為確定CPI-613的最大耐受劑量(根據(jù)劑量限制性毒性評(píng)估)。該研究在網(wǎng)站注冊(cè)，編號(hào)為NCT01835041，招募工作已結(jié)束。

在2013年4月22日至2016年1月8日，該研究入組20例患者。CPI-613的最大耐受劑量為500 mg/m2。CPI-613最大耐受劑量下的中位治療周期數(shù)為11個(gè)(IQR：4~19個(gè))。接受CPI-613最大耐受劑量的18例患者的中位隨訪時(shí)間為378天(IQR：250~602天)。2例入組患者接受1000 mg/m2，均出現(xiàn)劑量限制毒性反應(yīng)。

第1例入組的患者出現(xiàn)兩件出乎意料的嚴(yán)重不良事件。預(yù)期的嚴(yán)重不良事件為血小板減少癥、貧血、淋巴細(xì)胞減少(2號(hào)患者);高血糖癥(7號(hào)患者);低鉀血癥，低蛋白血癥，敗血癥(11號(hào)患者);中性粒細(xì)胞減少(20號(hào)患者)。未報(bào)道因不良事件發(fā)生的死亡。

對(duì)于接受最大劑量的18例患者，最常見的3~4級(jí)非血液學(xué)方面的不良事件包括高血糖癥(10例)、低鉀血癥(6例)、周圍神經(jīng)病變(5例)、腹瀉(5例)以及腹痛(4例)。最常見的3~4級(jí)血液學(xué)不良事件為中性粒細(xì)胞減少(5例)，淋巴細(xì)胞減少(5例)，貧血(4例，3例血小板減少癥)。17例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變(1~3級(jí))，通過增加劑量或中斷治療來解決。積極治療過程中無患者死亡，11例入組患者由于晚期胰腺癌而死亡。在18例接受最大耐受劑量的患者中，11例獲得客觀緩解(完全緩解或部分緩解)。

(編譯 王媛)