美國國立癌癥研究所James N. Kochenderfer等報告，在復(fù)發(fā)/難治的非霍奇金淋巴瘤患者中，在小劑量預(yù)處理化療和抗CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療后，達(dá)到完全緩解、持久緩解的患者往往具有較高的血清白細(xì)胞介素-15(IL-15)水平。(J Clin Oncol. 2017年3月14日在線版)

Kochenderfer表示：“化療很難治愈彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)，此類患者不到12個月即可復(fù)發(fā)。自體干細(xì)胞移植(ASCT)后的預(yù)后很差，一般生存期不超過9個月。與已有的治療方案相比，我們使用含CAR-19 T細(xì)胞的方案治療晚期淋巴瘤的結(jié)果更好一些?！?/p>

研究詳情

既往研究已經(jīng)證實(shí)，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞有潛在的抗急性淋巴細(xì)胞白血病活性。盡管在過繼性T細(xì)胞輸注前給予化療已被證明可以增強(qiáng)抗腫瘤活性，但支持其用于治療淋巴瘤的報道較少。這些患者需要新的療法。預(yù)測CAR-19 T細(xì)胞療效可能成為復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者的重要治療方案。

為了進(jìn)一步鼓勵開發(fā)不良反應(yīng)較少、緩解率較高的CAR-T細(xì)胞療法，Kochenderfer等入組22例晚期患者。

結(jié)果顯示，總緩解率為73%，其中完全緩解率為55%，部分緩解率為18%。較高的血清IL-15水平與血流中較高的CAR陽性細(xì)胞峰值相關(guān)(P=0.001)，也與淋巴瘤的緩解相關(guān)(P<0.001)。

小劑量化療預(yù)處理方案耗盡了患者血液中的淋巴細(xì)胞和增加了血清IL-15水平時，在獲得緩解的患者中觀察到了血液CAR陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值的中位值達(dá)98個/μL;而在沒有獲得緩解的患者中，血液CAR陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值的中位值為15個/μL(P=0.027)。

在已經(jīng)獲得完全緩解的12例患者中，11例患者仍然處于持續(xù)緩解狀態(tài)，持續(xù)緩解時間為7~24個月。研究人員指出，55%的患者曾出現(xiàn)3~4級神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但已經(jīng)完全消退。

CAR-T細(xì)胞輸注當(dāng)天獲得緩解的患者相較疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者，血清IL-15水平中位值更高(30 pg/mL vs 16 pg/mL，P=0.010)。這提示CAR-T細(xì)胞輸注時的環(huán)境是治療結(jié)果的一個決定因素。

關(guān)注不良反應(yīng)

紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Renier Brentjens最近表示，NCI小組已經(jīng)積累了關(guān)于使用CAR-T細(xì)胞治療DLBCL的廣泛文獻(xiàn)?！胺浅６嗟摹被颊咴谥委熤腥〉昧顺掷m(xù)的療效。然而，不良反應(yīng)一直是一個重要的問題，特別是2016年在CAR-T細(xì)胞療法試驗(yàn)中發(fā)生的幾起死亡事件之后。

Brentjens介紹：不良反應(yīng)幾乎與臨床數(shù)據(jù)一樣為公眾所知悉。細(xì)胞因子釋放綜合征涉及各種癥狀，包括發(fā)熱、低血壓和呼吸功能不全，嚴(yán)重程度從1~2級到4級或更高。最初認(rèn)為神經(jīng)變化是細(xì)胞因子釋放綜合征的一種癥狀，現(xiàn)在則被證明是一個單獨(dú)的癥狀，可能有不同的發(fā)病機(jī)制，包括譫妄、廣泛性腦病、失語癥、癲癇發(fā)作樣表現(xiàn)，以及腦水腫。

在22例晚期淋巴瘤患者中，19例為DLBCL，2例為濾泡性淋巴瘤，1例為套細(xì)胞淋巴瘤。19例DLBCL患者中有11例對化療無效。

在含環(huán)磷酰胺方案小劑量預(yù)處理兩天后，所有患者均接受單次劑量的CAR-19T細(xì)胞輸注。

在DLBCL患者中，總緩解率為68%，其中完全緩解率為47%，部分緩解為21%。所有完全緩解患者的中位緩解持續(xù)時間為12.5個月，在獲得持續(xù)緩解的所有患者中，CAR-T細(xì)胞輸注后不需要進(jìn)一步的抗淋巴瘤治療。

未見毒性作用相關(guān)的死亡事件，常見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為功能障礙、混亂和震顫(可以完全緩解)。3例患者需要特異性免疫抑制治療，但其他患者僅接受支持治療即可。

既往使用大劑量化療聯(lián)合CAR-19 T細(xì)胞的來治療B細(xì)胞型惡性腫瘤。研究者指出，氟達(dá)拉濱和大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合CAR-19 T細(xì)胞輸注“導(dǎo)致許多B細(xì)胞型惡性腫瘤患者獲得了長期緩解”，也引起了顯著的不良反應(yīng)。

在接受總劑量為環(huán)磷酰胺60~120 mg/kg和氟達(dá)拉濱125 mg/m2的治療后，15例患者中有10例需要輸注血小板。而在采用小劑量治療新研究中，22例患者中只有2例需要輸注血小板(P<0.001)。

在所有患者中，輸注CAR陽性細(xì)胞后，其數(shù)量在中位8.5天時達(dá)到峰值。然而，與治療后疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者相比，達(dá)到完全緩解或部分緩解患者的CAR陽性細(xì)胞峰值水平更高。血液CAR陽性細(xì)胞數(shù)量達(dá)到峰值后，所有患者的血液CAR陽性細(xì)胞數(shù)量在3個月內(nèi)都迅速下降至0或1 /μL。

(編譯 楊寧 審校 侯健)