美國MD Anderson癌癥中心Heath D. Skinner等報告，人乳頭狀瘤病毒(HPV)陰性頭頸癌的放療抵抗與免疫檢查點蛋白PD-L1的表達(dá)升高有密切聯(lián)系。(Clin Cancer Res. 2017年5月5日在線版)

該研究對3個HPV陰性頭頸癌患者隊列的腫瘤樣本進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，PD-L1高表達(dá)的樣本中治療失敗率高達(dá)50%~70%，低表達(dá)者則為20%~25%。

Skinner表示，PD-L1表達(dá)和治療失敗可能受到Axl和PI3K信號通路的調(diào)節(jié)。

研究者說

PD-L1是HPV陰性頭頸鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)放射治療失敗的重要生物標(biāo)志物，這一點已經(jīng)過證實和驗證。該機(jī)制與腫瘤內(nèi)的Axl/PI3激酶信號通路相關(guān)，因此可以從相應(yīng)的角度入手。

密歇根大學(xué)的Avraham Eisbruch表示，研究結(jié)果提出了目前頭頸癌治療的關(guān)鍵問題，即如何篩選出局部治療失敗風(fēng)險較高的患者。該研究凸出了放療抵抗的適應(yīng)性免疫逃逸機(jī)制在頭頸癌治療中的重要作用，因此需要進(jìn)一步的前瞻性研究考察該結(jié)果是否可外推至HPV陽性的患者，畢竟這部分患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)10%左右。

俄亥俄州立大學(xué)的Terrence Williams指出，如果臨床前實驗確證了Axl、PI3K信號通路和PD-L1之間的關(guān)系，則針對這些通路的小分子抑制劑可改善抗腫瘤宿主免疫力的激活程度。

Williams表示，放療抵抗細(xì)胞系中PD-L1表達(dá)的上調(diào)還表明，腫瘤可能形成逃避宿主防御過程的機(jī)制，但同樣需要臨床前實驗數(shù)據(jù)的支持。如果結(jié)果有意義，那么有可能推進(jìn)實施放射聯(lián)合檢查點抑制劑治療初診或復(fù)發(fā)疾病的試驗。

他指出，一項關(guān)于PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合放療的Ⅱ期試驗已經(jīng)開展，旨在明確放療是否提高免疫治療對HNSCC的作用。

研究詳情

盡管HNSCC的治療結(jié)局不斷改善，但仍有高達(dá)50%的病例會出現(xiàn)局部治療失敗，同時這也是導(dǎo)致HNSCC患者死亡的主要原因。而HPV狀態(tài)仍是唯一的相關(guān)生物標(biāo)志物，HPV陽性表明患者對治療的反應(yīng)更佳、預(yù)后更好，而HPV陰性的患者結(jié)局較差，并且沒有明確的治療反應(yīng)標(biāo)志物。

臨床前實驗顯示，在獲得性放療抵抗和腫瘤免疫反應(yīng)抑制中存在Axl和PI3K的活化及PD-L1的上調(diào)。在此基礎(chǔ)上，Skinner等在CD8陽性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)中考察了Axl-PI3K調(diào)節(jié)的PD-L1表達(dá)對放療抵抗和治療反應(yīng)的潛在調(diào)節(jié)作用。

分析納入了獲得性放療抵抗的HPV陰性細(xì)胞系，一組HPV陰性HNSCC細(xì)胞系，以及3組HPV陰性HNSCC患者隊列的腫瘤患者隊列(68例、97例、114例)。對腫瘤樣本進(jìn)行了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)分析。

對比放療抵抗和母細(xì)胞系的結(jié)果顯示，獲得性放療抵抗的細(xì)胞中存在PI3K/AKT/mTOR通路活化標(biāo)志物Axl以及PD-L1上調(diào)。多項實驗表明存在過表達(dá)。

Skinner等隨后考察了PD-L1表達(dá)和Axl-PI3K信號通路之間的關(guān)系。分析納入了68例經(jīng)手術(shù)和輔助放療的HPV陰性HNSCC患者的腫瘤樣本。結(jié)果表明PD-L1、Axl和PI3K之間存在顯著的臨床相關(guān)性。研究者對97例經(jīng)手術(shù)和放療的腫瘤樣本以及從癌癥基因組圖譜中篩選的114例樣本進(jìn)行的mRNA表達(dá)分析也證實了上述結(jié)果。

研究者使用mRNA數(shù)據(jù)考察了PD-L1和放療失敗之間的相關(guān)性。單因素分析顯示，PD-L1和PD-L2均與局部復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多因素分析表明，PD-L1仍然是局部復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因素(P=1.6×10-4)。

其他分析著重明確PD-L1表達(dá)和局部復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性，并嘗試對相關(guān)性進(jìn)行定量。3個患者隊列中，反相蛋白質(zhì)陣列分析得出的PD-L1高表達(dá)與較高的3年局部復(fù)發(fā)率相關(guān)(60% vs 20%，P=0.001)，與PD-L1 mRNA高表達(dá)相關(guān)(70% vs 25%，P=1.9×10-3)，與PD-L1染色率高相關(guān)(50% vs 20%，P=9×10-4)。

總之，研究發(fā)現(xiàn)CD8浸潤、PD-L1和放射反應(yīng)性之間存在顯著的相關(guān)性?？傮w而言，無論是否存在CD8陽性免疫浸潤，PD-L1表達(dá)仍然可預(yù)測治療結(jié)局，但有CD8陽性TIL而PD-L1陰性的患者(12例)的結(jié)局最為理想，既無局部復(fù)發(fā)，也無疾病相關(guān)死亡。

(編譯 石磊)