美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Hyman DM等報告，AKT1 E17K可能是人類癌癥治療的一個靶點。存在AKT1 E17K突變的患者對AKT抑制劑AZD5363的應(yīng)答更好。(J Clin Oncol.2017年5月10日在線版)

AKT1 E17K基因突變有致癌性，并且以較低的患病率出現(xiàn)在許多癌癥中。AZD5363是一種ATP競爭性、泛AKT激酶抑制劑。為了明確AKT抑制劑在AKT突變的癌癥中的初步活性，該項籃式設(shè)計的研究入組58例晚期實體腫瘤患者，給予AZD5363治療。主要研究終點是安全性，次要研究終點是無進展生存期(PFS)和根據(jù)RECIST標準評估的療效。大多數(shù)患者均接受了腫瘤活檢和被收集了血漿細胞游離DNA(cfDNA)，以確定預(yù)測療效的標志物。

結(jié)果顯示，AKT1 E17K突變的腫瘤患者有52例，既往治療線數(shù)的中位數(shù)為5。雌激素受體陽性的乳腺癌患者、婦科腫瘤患者及其他實體腫瘤患者的中位PFS分別為5.5個月(95%CI 2.9~6.9個月)、6.6個月(95%CI 1.5~8.3個月)和4.2個月(95%CI 2.1~12.8個月)。

在探索性生物標志物分析中，導(dǎo)致AKT1 E17K突變等位基因不平衡性的最常見的原因是野生型等位基因發(fā)生了復(fù)制中性雜合性缺失，與更長的PFS(HR=0.41，P=0.4)及同時存在PI3K通路熱點突變(HR=0.21，P=0.45)均有關(guān)。

cfDNA中，AKT1 E17K的持續(xù)下降與PFS的改善(HR=0.18，P=0.04)相關(guān)，與療效(P=0.25)也相關(guān)。療效并不限于僅在預(yù)處理cfDNA中能檢測到AKT1 E17K的患者。最常見的≥3級不良反應(yīng)事件是高血糖(24%)、腹瀉(17%)和皮疹(15.5%)。

(編譯 李達)