研究者稱，半數(shù)腫瘤免疫治療藥物的臨床試驗得出的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)結(jié)果不一致，因此使用PFS作為OS的替代終點指標有較大問題。(J Clin Oncol. 2017, 35: 1686-1694.)

經(jīng)分析的51項臨床試驗中，23項(45%)表明PFS獲得顯著改善，但OS的改善不明顯。這些試驗中PFS改善程度比OS平均高出17%，數(shù)種藥物的多項試驗表明PFS和OS的總差異為20%~25%。

替代性統(tǒng)計檢驗顯示，預(yù)測有意義的OS結(jié)局需要PFS達到至少50%的改善(HR=0.50)。巴黎主宮醫(yī)院的Agnes Dechartres表示，大部分試驗未達標。

研究者說

在沒有客觀的、有臨床意義的結(jié)局數(shù)據(jù)時，若僅有基于PFS數(shù)據(jù)對OS數(shù)據(jù)的替代，則應(yīng)謹慎解讀研究結(jié)果，因為替代指標和最終結(jié)局之間存在較大差異。

喬治敦隆巴迪綜合癌癥中心的Louis Weiner表示，作為一項免疫治療研究，該分析將重點聚焦于單克隆抗體的幾個試驗，因此涉及的免疫系統(tǒng)的參與程度也各不相同，分析納入了3項CTLA-4抑制劑Ipilimumab的臨床試驗，但無PD-1/PD-L1抑制劑的試驗。

Weiner表示，如果免疫系統(tǒng)和T細胞介導(dǎo)的宿主保護免疫反應(yīng)誘導(dǎo)未能完全參與，那么能看到的免疫治療作用無法持續(xù)存在。這種情況下會出現(xiàn)的可怕問題便是治療顯著改善了PFS但對OS沒有什么影響，而對于淋巴瘤這種在現(xiàn)代醫(yī)療條件下能大概率長期生存的疾病而言問題就更為明顯。

Dechartres指出，雖然臨床試驗研究者經(jīng)常選用PFS代替OS作為主要結(jié)局指標，但仍有很大的爭議，在不同癌癥中考察PFS作為OS替代指標的研究得出的結(jié)果并不一致。

研究詳情

隨著對免疫治療藥物的關(guān)注度日益增高，同時盡快為患者提供新藥的壓力不斷攀升，導(dǎo)致FDA及監(jiān)管機關(guān)同意在審批申請時以PFS作為指標。但PFS作為OS替代指標的有效性實際并不明確。

為考察PFS和OS的關(guān)系，研究者檢索了網(wǎng)站網(wǎng)站，篩選出了經(jīng)FDA審批的、使用免疫治療藥物的Ⅱ~Ⅳ期臨床試驗，對同時有PFS和OS的試驗進行分析。

Dechartres等進行了薈萃分析計算總體的風(fēng)險比(rHR，PFS∶OS)，計算了決定系數(shù)(R2)和替代性閾值效應(yīng)(STE)，即PFS預(yù)測有意義OS的最小HR。

納入了51項試驗，12項為Ⅱ期研究，39項Ⅲ期研究。試驗的患者病例數(shù)中位數(shù)為565例。除了3項研究外，其余均有商業(yè)支持。試驗藥物14種，治療癌癥15種。

貝伐珠單抗相關(guān)研究的數(shù)量最多，是其余藥物的2倍(15項)，其次為西妥昔單抗和Ramucirumab(各7項)，Panitumumab的5項。結(jié)直腸癌研究的數(shù)量最多(8項)，其次為乳腺癌(7項)，白血病和非小細胞癌(各6項)，頭頸癌(5項)。

這些試驗中，PFS的HR為0.14~0.83，OS的HR為0.68~1.59。rHR為0.21(79%為PFS效應(yīng)更大)至1.19(19%為OS效應(yīng)更大)，平均0.83，表明PFS比OS的治療效應(yīng)高17%。貝伐珠單抗試驗的總體rHR為0.75，表明PFS和OS有25%的差異。

替代性分析顯示R2為0.38，表明OS中38%的變異度可由PFS的變異度來解釋。計算的STE為0.50，51項試驗中有11項在獨立PFS分析中達到該水平。

(編譯 石磊)