美國加州大學David Geffen醫(yī)學院的Narek Shaverdian等對KEYNOTE-001試驗進行的二次分析結果顯示，接受過放療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者相比無放療史的患者，Pembrolizumab治療將疾病進展風險降低了44%，將死亡風險降低了42%，且這種差異在接受過顱外放療和無顱外放療史的患者中更為明顯。（Lancet Oncol. 2017年5月24日在線版）

研究詳情

該研究是一項單中心研究，基于在加州大學接受治療同時被納入KEYNOTE-001研究中的98例轉移性NSCLC患者。研究者采集了98例患者的放療記錄，其中1例患者轉診至其他機構繼續(xù)治療，故研究最后分析了剩下的97例患者。納入患者中位年齡為65歲，接受三種不同劑量的Pembrolizumab治療，超過3/4的患者PD-L1陽性。在這97例患者中，42例（43%）已經接受過放療，其中38例（39%）接受過顱外放療，約25%的患者接受過立體定向放療或立體定向放射外科治療。在非轉移性病灶中，放療是以治愈為目的的（26%）；在轉移性病灶中，放療是以緩解癥狀（64%）為目的或者兩種目的都有（10%）。在首個Pembrolizumab治療周期前，這些患者的中位放療療程為9.5個月。

結果顯示，接受過放療的患者對比無放療史的患者，用Pembrolizumab治療的無進展生存期分別為4.4個月和2.1個月，6個月無進展生存率率分別為49%和23%，均增加超過兩倍；中位總生存期分別為10.7個月和5.3個月，6個月總生存率分別為73%和43%，也比未接受任何放療患者的高。

此外，放療的促進作用在接受顱外放療的患者中更為明顯：這些患者具有更高的無進展生存期（6.3個月 vs 2.0個月）和6個月無進展生存率（54% vs 21%），以及更高的中位生存期（11.6個月 vs 5.3個月）和6個月總生存率（75% vs 45%）。多因素分析顯示，只有放療和顱外放療能夠明顯延長無進展生存期和總生存期。

由于胸部放療以及Pembrolizumab治療都會導致肺炎，研究者對胸部放療的患者進行了亞組分析，結果顯示接受過肺部放療的患者肺部毒性事件發(fā)生率比無肺部放療史的患者高（63% vs 40%），但兩組間3~5級的肺部毒性事件發(fā)生情況無顯著性差異。

研究意義

Shaverdian指出，事實上，已有大量臨床前研究證實放療能夠促進免疫系統(tǒng)的激活，包括腫瘤識別、抗原提呈以及T細胞活化。放療可能將一個完全或者部分非免疫源性腫瘤轉變?yōu)橐粋€免疫源性腫瘤。此外，放療可以上調PD-L1的表達，且可克服PD-L1抑制劑的耐藥。

該研究為“放療可以改善PD-1阻斷劑治療NSCLC的有效性”這一假說提供了臨床證據(jù)，顯示了聯(lián)合放療和一個廣譜的免疫治療，包括檢查點抑制劑，可以改善患者的結局，但也帶來一些思考：（1）該研究是一項單中心Ⅰ期臨床試驗納入患者的一個亞組分析，證據(jù)尚不充分。目前臨床上，放療不應該單純用作改善免疫治療的有效性；（2）治療最佳的時間點，次序和劑量尚不清楚。在臨床前模型中，同時給予抗PD-L1和放療優(yōu)于分開給予。在該研究中，Pembrolizumab是分開給予的，在放療后使用至少4個月；（3）放療用于刺激免疫和用于殺傷癌細胞是不同的，可以促進免疫反應的劑量和分割方案是由很多目前尚不清楚的因素決定的，所需的劑量也可能遠遠低于目前的放療劑量，而放療劑量的減少也會進一步降低毒性事件；（4）對其他類型的腫瘤是否同樣適用？截至目前，免疫檢查點抑制劑的使用經驗在不同類型腫瘤中差異巨大。在其他類型腫瘤中同樣的分析將有利于找到針對每一種特定腫瘤類型的最佳免疫治療策略。總之，若有隨機試驗進一步證實，那么未來放療可能會成為免疫治療的一部分，放療聯(lián)合免疫治療將會使更多患者獲益且獲益更久。

（編譯 周旻 審校 盧鈾）