英國皇家馬斯登NHS信托基金會Fiona McDonald近期撰文表示，嚴格而綜合性的質(zhì)子放療評價仍充滿挑戰(zhàn)。RTOG 1308試驗組截至目前招募患者順利，且未來將提供Ⅰ級證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐，特別是在目前大多正在進行的質(zhì)子試驗均為非隨機的情況下。在失去集體臨床均勢和因沒有強有力的證據(jù)支持而使質(zhì)子放療“離場”前，在這個稍縱即逝的機會中開展相關(guān)試驗，只有多中心合作才可以及時完成此類試驗。隨機分組接受質(zhì)子放療的患者應(yīng)優(yōu)先接受基金支持。最后，質(zhì)子放療能提供希望才是后續(xù)廣泛應(yīng)用質(zhì)子治療非小細胞肺癌患者的關(guān)鍵。（Lung Cancer. 2017年5月30日在線版）

背景

對于治療無法手術(shù)切除的局部晚期非小細胞肺癌（LA-NSCLC）患者，在接受鉑類化療后，光子外照射仍是現(xiàn)在放療技術(shù)的基礎(chǔ)?；颊叩闹形簧嫫跒?5~29個月。為改善這些患者的生存結(jié)局，改進放療技術(shù)，并將全新的系統(tǒng)治療與放療相結(jié)合的研究工作仍在持續(xù)進行。

放射治療的目標就是達到最佳的治療獲益，即腫瘤控制率高且毒性最小。腫瘤放療組織（RTOG）Ⅲ期隨機研究0617比較了同步系統(tǒng)治療的標準劑量（60 Gy）和更大劑量（74 Gy）的生存獲益。其結(jié)果高度提示，在目前的腫瘤治療中，正常組織受到的照射劑量與毒性和總生存期均相關(guān)。最高等級的食管毒性和心臟接受的放療劑量比例均是生存率差的預(yù)測因素。

光子放療的進展

最近20年來，光子放療領(lǐng)域中的許多新技術(shù)得到發(fā)展。制訂治療計劃的目的是，獲得適合靶病區(qū)的計劃劑量，并使周圍的正常組織接受的劑量最小。穩(wěn)健的算法改進使我們有能力進行調(diào)強放療（IMRT）和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強治療（VMAT）。重要技術(shù)的進步還體現(xiàn)在評估及管理胸腔標靶組織及周圍器官的活動程度，并個體化制訂治療方案以提升治療的準確性。

治療過程中給予放療射線的目標是協(xié)調(diào)計劃劑量和實際給予劑量的一致性。隨著錐束計算機層析成像（CBCT）技術(shù)的廣泛應(yīng)用，運用該圖像在治療前評估放療標靶形狀、位置和計劃給予劑量的關(guān)系已成為可能，圖像引導(dǎo)放療技術(shù)（IGRT）可以提升治療給予劑量的精準度，并在需要時調(diào)整治療方案，即圖像引導(dǎo)自適應(yīng)放射治療（IGART）。

如何確定這些新技術(shù)的臨床獲益一直是一種挑戰(zhàn)。近期隨機臨床試驗對比既往研究獲得了更好的中位生存期，這提示技術(shù)的進步或起著重要的作用。還應(yīng)提到的是，現(xiàn)在的回顧性數(shù)據(jù)提示，IMRT或能改善T3、T4期Ⅲ期非小細胞肺癌患者的生存結(jié)局。最近基于RTOG 0617 試驗的二次分析提示，應(yīng)用IMRT相較3D適形技術(shù)，嚴重肺毒性以及心臟劑量事件的發(fā)生率更低。

質(zhì)子治療的希望

光子放療的局限性是，在正常組織的劑量積蓄曲線中，其在劑量衰減過程中有一個長的尾部，這限制了其在適形的目標區(qū)域的分布。該物理學(xué)特性或可通過質(zhì)子技術(shù)進行改進。相較光子治療技術(shù)，質(zhì)子有更優(yōu)的布拉格峰，從而使組織有更小的入射放射劑量和最小的出射放療劑量。質(zhì)子放療計劃在劑量學(xué)的進步已在被多個研究所闡述，即相較光子放療，標靶周圍組織可獲得更少的照射。因此，相較光子治療，我們急切地期待獲得質(zhì)子放療有臨床獲益的決定性證據(jù)。

質(zhì)子治療的回顧性臨床數(shù)據(jù)

在最近的幾年里，雖然沒有隨機證據(jù)明確其臨床獲益，但質(zhì)子放療應(yīng)用于NSCLC治療已在逐步增長。美國國家癌癥中心數(shù)據(jù)庫的對比質(zhì)子與光子治療生存結(jié)局的回顧性分析，是目前在NSCLC治療領(lǐng)域樣本量最大的已發(fā)表的數(shù)據(jù)庫。本研究納入從2004至2012年的Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者，包括348例接受質(zhì)子治療以及超過240 000例接受光子治療的患者。質(zhì)子治療患者的5年生存獲益（23.1%）優(yōu)于光子治療者的（13.5%）。但質(zhì)子治療與IMRT光子治療組間無顯著性差異（HR=1.05，95%CI 0.91~1.20），傾向匹配多變量分析最小化治療選擇偏倚后也獲得了同樣的結(jié)論。在亞組分析中，Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者接受質(zhì)子治療對比接受3D適形放療或IMRT，沒有顯著的生存獲益。本研究的重要局限性在于，缺乏劑量-體積直方圖數(shù)據(jù)和重要的臨床數(shù)據(jù)，如毒性作用和生活質(zhì)量評分。

大型放療人群數(shù)據(jù)庫是有價值的資源，并可提供重要的思考，特別是在隨機試驗難于進行時。相較回顧性研究，前瞻性數(shù)據(jù)的收集與更少的風險偏倚相關(guān)，然而，數(shù)據(jù)觀察性研究并不能替代隨機臨床試驗。

質(zhì)子治療的隨機臨床數(shù)據(jù)

盡管異常艱辛，但隨機臨床研究仍在進行中。在2016年ASCO年會上，LA-NSCLC患者化療結(jié)合光子IMRT或被動分配至質(zhì)子治療的多中心隨機Ⅱ期臨床試驗（NCT00915005）的研究結(jié)果已發(fā)表。本研究的患者配對計劃放療方案有兩種，即74 Gy方案或66 Gy方案。雙重主要終點為嚴重的放射性肺炎和無局部復(fù)發(fā)。結(jié)果顯示，在質(zhì)子治療和光子IMRT中，兩組患者無顯著性差異。值得一提的是，質(zhì)子治療與顯著低的心臟劑量相關(guān)。

RTOG 1308試驗（NCT01993810）是一項Ⅲ期試驗，其主要終點為在局部晚期非小細胞肺癌患者中比較70 Gy光子放化療與質(zhì)子放化療的總生存率差異。該研究正在招募患者并且至2017年5月已達到了超過15%的入組。

質(zhì)子技術(shù)進展和臨床經(jīng)驗

質(zhì)子放療相較光子放療的劣勢在于其仍在技術(shù)發(fā)展初期。正如前文提到的Ⅱ期臨床試驗，PSPT的應(yīng)用寬質(zhì)子束，通過自定義孔徑和補償裝置來適形標靶病區(qū)，這已經(jīng)被IMRT所替代，IMRT運用磁引導(dǎo)多重窄質(zhì)子束（筆形束波，PBS）技術(shù)來調(diào)整每一束窄電子束的權(quán)重，以達到對適形目標病灶區(qū)的大劑量照射。質(zhì)子放療這一新技術(shù)也需要一個臨床學(xué)習曲線，包括對其相關(guān)生物效應(yīng)（RBE）有更好理解的質(zhì)子處方。在上述隨機試驗的摘要中，還應(yīng)注意在光子治療組中，無論納入前半部分研究還是后半部分研究，患者的局部疾病復(fù)發(fā)率相似；而在質(zhì)子組中，納入后半部分研究患者的局部復(fù)發(fā)率顯著低于前半者。提示仍需進一步理解質(zhì)子放療技術(shù)的特性和臨床實施經(jīng)驗。

相較最近光子技術(shù)的發(fā)展，質(zhì)子放療技術(shù)未來的快速發(fā)展是可以預(yù)見的，包括更加穩(wěn)健的算法、弧形質(zhì)子束治療、廣泛的容積圖像引導(dǎo)技術(shù)。質(zhì)子放療比光子放療更難進行射線束的調(diào)整，特別是在器官活動的情況下及不同組織表面。因此，質(zhì)子放療在技術(shù)進步時可以獲得更大的受益，包括實時自適應(yīng)方案等。在改善非小細胞肺癌患者生存結(jié)局方面，質(zhì)子放療的全部潛能尚未得以完全釋放。

（編譯 趙大川）