美國俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心David P. Carbone等報告，針對初治的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者、或PD-L1表達(dá)≥5%的復(fù)發(fā)性患者，Nivolumab對比含鉑化療并未顯著改善患者的無進(jìn)展生存期（PFS），且兩種方案治療后患者的總生存（OS）獲益相近；但Nivolumab的安全性優(yōu)于化療，且未見新發(fā)的或超出預(yù)期的安全事件。（N Engl J Med. 2017;376:2415-2426.）
研究背景
過去20年中，雖然含鉑化療一直是無靶向藥物敏感基因突變的、晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)方案。但既往多項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，鉑類為基礎(chǔ)化療治療NSCLC時僅能獲得4~6個月的中位PFS及10~13個月的中位OS。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，已有兩項Ⅲ期研究證實：在含鉑化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，Nivolumab復(fù)治NSCLC患者較多西他賽可獲得更長的總生存期。這種生存獲益雖然與PD-L1的表達(dá)狀態(tài)無關(guān)，但PD-L1表達(dá)增高的非鱗癌型NSCLC患者經(jīng)Nivolumab治療后生存獲益更大。
鑒于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，既往研究者們探索了PD-L1表達(dá)水平之外的療效預(yù)測標(biāo)志物的情況。早期數(shù)據(jù)支持“腫瘤負(fù)荷高可增加免疫治療獲益可能性”的假設(shè)。
研究詳情
為了明確Nivolumab對比化療的療效和安全性，該項代號為CheckMate 026的國際、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗入組了1325例含鉑化療Ⅳ期或一線治療后的復(fù)發(fā)性NSCLC患者，只有入組前６個月內(nèi)的新鮮或存檔腫瘤組織樣本的PD-L1表達(dá)水平≥1%才予以隨機(jī)化分組。541例（41%）患者按照1:1的比例接受隨機(jī)化分組（271例被分入Nivolumab組，治療方案為Nivolumab 3 mg，q14；270例被分入研究者選擇的含鉑雙藥化療組，治療方案為q21，最多治療6個周期），另784例（59%）患者因PD-L1表達(dá)情況無法評估（6%）、PD-L1表達(dá)<1%（23%）或不符合其他的入組條件（30%）而未被隨機(jī)化分組?；熃M患者可在疾病進(jìn)展后交叉至Nivolumab組。主要研究終點(diǎn)為PFS，由獨(dú)立中心在PD-L1表達(dá)≥5%的患者中盲法評估得出。
此外，研究者還探索性分析了腫瘤突變負(fù)荷對臨床結(jié)局的影響。腫瘤突變負(fù)荷的定義為：基線腫瘤樣本中存在體細(xì)胞錯義突變的總量，且經(jīng)全外顯子測序法在腫瘤組織樣本和血樣中予以證實。其中0~100個突變?yōu)榈拓?fù)荷組，100~242個突變?yōu)橹卸蓉?fù)荷組，≥243個突變?yōu)楦哓?fù)荷組。
主要療效分析結(jié)果
主要療效分析在423例PD-L1表達(dá)≥5%的患者群體中開展。雖然兩組患者的基線臨床特征在隨機(jī)化時已被均衡，但Nivolumab組女性患者比例（32% vs 45%）、PD-L1表達(dá)≥50%患者的比例（32% vs 47%）均低于化療組的，肝轉(zhuǎn)移比例（20% vs 13%）高于化療組的。此外，Nivolumab組靶病灶合并計算的腫瘤負(fù)荷更大。
結(jié)果顯示，423例PD-L1表達(dá)≥5%的患者的中位PFS在Nivolumab治療組為4.2個月，在化療組的為5.9個月（HR=1.15，95%CI 0.91~1.45；P=0.25），中位OS分別為14.4個月和13.2個月（HR=1.02，95%CI 0.80~1.30）(見圖1和圖2)?；熃M的212例患者中共有128例（60%）交叉至Nivolumab組接受后續(xù)治療。
Nivolumab組患者任何級別治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為71%，而化療組的為92%；3~4級治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為18%和51%。
探索性分析結(jié)果
在PD-L1表達(dá)≥50%患者中開展的探索性亞組分析顯示，Nivolumab組和化療組患者的緩解率分別為34%（95%CI24%~45%）和39%（95%CI30%~48%），值得注意的是：該研究方案中并未針對PD-L1表達(dá)是否≥50%而對患者進(jìn)行分層，且該情況下兩組女性患者的比例并不均衡。
在312例（隨機(jī)分組患者占58%）患者中，探索性分析評估了腫瘤突變負(fù)荷對臨床結(jié)局的影響（圖3和圖4）。雖然兩個隨機(jī)分組患者基線時的腫瘤負(fù)荷并不均衡，但這些數(shù)據(jù)及生存結(jié)果在入組總?cè)巳褐惺且恢碌摹Ｔ谀[瘤突變負(fù)荷較高的患者中，Nivolumab組和化療組患者的緩解率分別為47%和28%，中位PFS分別為9.7個月和5.8個月（HR=0.62，95%CI 0.38~1.00）。中位OS相似，不受腫瘤突變負(fù)荷的影響。不過，化療組有68%的腫瘤突變負(fù)荷高的患者交叉至Nivolumab組接受治療。
 雖然僅腫瘤突變負(fù)荷高、僅PD-L1表達(dá)≥50%、兩種因素均有、兩種因素均無的患者接受Nivolumab治療后可分別獲得32%、34、75%和16%的緩解率，但數(shù)據(jù)比較的統(tǒng)計效能不足。

（編譯 李剛）