以色列Davidoff癌癥中心Daniel A. Goldstein等報(bào)告，對(duì)于過早關(guān)閉的試驗(yàn)，組間轉(zhuǎn)換以及數(shù)據(jù)的可信度是令人擔(dān)憂的。在這樣一個(gè)唯價(jià)值論的腫瘤治療時(shí)代，僅僅了解治療是否有效還是不夠的，更重要的是必須清楚效益有多大。然而目前大多數(shù)臨床研究都面臨著這樣艱難的抉擇，為了獲得干預(yù)措施療效方面更精確的評(píng)估結(jié)果，理想情況是收集越多的完整數(shù)據(jù)越好；但另外一方面，過分強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的完整性又會(huì)延長研究周期，從而使一項(xiàng)可能救命的藥物卻被延遲批準(zhǔn)上市。平衡滿足需求新藥獲批的緊迫性與療效數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性并不是一件容易的事，但對(duì)于未來新的臨床研究而言，這也應(yīng)該是要嘗試去做的事。（Cancer. 2017年6月29日在線版）

KEYNOTE-024研究

引發(fā)的思考

基于KEYNOTE-024的臨床研究結(jié)果，Pembrolizumab現(xiàn)如今已成為PD-L1陽性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的一線用藥。在該研究中，Pembrolizumab在改善無進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）上的效果都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，由于改善OS在近年來肺癌靶向藥物臨床研究中并不多見，因此上述結(jié)果也十分令人矚目。

但考慮到該研究因過早關(guān)閉而導(dǎo)致的大量刪失數(shù)據(jù)，Goldstein等認(rèn)為有必要提出如下一些問題：這些刪失數(shù)據(jù)是如何影響結(jié)果穩(wěn)健性的？KEYNOTE-024的數(shù)據(jù)是成熟可信的嗎？如果是，人們能從該治療的療效數(shù)據(jù)中確定什么？如果不是，還能繼續(xù)獲得更可信的數(shù)據(jù)嗎？因此，Goldstein等對(duì)KEYNOTE-024研究進(jìn)行了評(píng)估，并嘗試解釋數(shù)據(jù)成熟度是如何影響Pembrolizumab有效性的判斷的。

刪失數(shù)據(jù)影響研究的

信度和成熟度

在KEYNOTE-024研究中，PD-L1陽性的晚期NSCLC患者被隨機(jī)分配到傳統(tǒng)的鉑類藥物組或Pembrolizumab組，并且允許在疾病進(jìn)展時(shí)將鉑類組患者交叉至Pembrolizumab組。當(dāng)出現(xiàn)189例疾病進(jìn)展和死亡事件，或出現(xiàn)108例死亡事件時(shí)，研究者就會(huì)按照預(yù)先計(jì)劃進(jìn)行中期分析。就是在這次分析中發(fā)現(xiàn)了Pembrolizumab在改善OS上的優(yōu)越性，因此隨后就結(jié)束了該試驗(yàn)，并將所有鉑類組的患者都交叉至Pembrolizumab組接受治療。

由于過早地關(guān)閉，在OS分析中，305例患者中有190例患者的數(shù)據(jù)被剔除。而Kaplan-Meier生存分析的一個(gè)重要假設(shè)就是，研究中所保留的數(shù)據(jù)能代表刪失數(shù)據(jù)。因此面對(duì)如此大量的刪失數(shù)據(jù)，不得不考慮的是，有關(guān)這些刪失數(shù)據(jù)的假設(shè)將如何影響人們對(duì)Pembrolizumab對(duì)肺癌患者OS的療效評(píng)估。

借助研究公開發(fā)表的原始數(shù)據(jù)，Goldstein等提取了該研究的OS數(shù)據(jù)以及每3個(gè)月對(duì)OS的評(píng)估數(shù)據(jù)，重建了每3個(gè)月的死亡及刪失患者數(shù)量，并由此建立了3個(gè)假設(shè)：（1）死亡和刪失患者數(shù)量保持不變的基線數(shù)據(jù)；（2）最優(yōu)假設(shè)，所有刪失患者都存活，且都能為后續(xù)研究提供信息；（3）最壞假設(shè)：所有刪失患者都已死亡。

從三個(gè)假設(shè)的模擬曲線來看，基線數(shù)據(jù)和最優(yōu)假設(shè)的生存曲線中間還有很大空間，也就意味著2個(gè)隨機(jī)對(duì)照組的OS變化是不同的。而KEYNOTE-024的結(jié)果最接近最優(yōu)假設(shè)。但最優(yōu)和最壞都是兩個(gè)極端的假設(shè)，因此Pembrolizumab的實(shí)際療效應(yīng)該是介乎二者之間。

基于以上分析，可以認(rèn)為KEYNOTE-024數(shù)據(jù)的成熟度是不夠的，并有相當(dāng)大的不確定性，但由于所有鉑類組的患者都已經(jīng)交叉接受Pembrolizumab治療，也就沒有辦法再獲取更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。

（編譯 丁小倩）