美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤放療科Simon S Lo等近期撰文評價了兩項研究，就腦轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后放療是否可作為新的標(biāo)準(zhǔn)療法發(fā)表了意見。（Lancet Oncol. 2017年7月4日在線版）

SRS是否要聯(lián)合WBRT

在近65年以來，全腦放療（WBRT）一直都是腦轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法；而近十幾年來，隨機分入立體定向放療（SRS）聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT的研究逐漸凸顯出了WBRT的問題，即WBRT會引起實質(zhì)性的神經(jīng)認知功能減退，繼而影響生活質(zhì)量。雖然WBRT可降低腦腫瘤的遠處復(fù)發(fā)率，但上述問題無法避免。四項Ⅲ期隨機對照試驗以及一項薈萃分析均對SRS聯(lián)合或不聯(lián)合WBRT治療局部未切除轉(zhuǎn)移灶的療效進行了評價，表明加入WBRT并無顯著的生存益處，繼而SRS不聯(lián)合WBRT成為了有局部轉(zhuǎn)移灶患者的優(yōu)選方案，還需解決的問題僅剩下一個，即術(shù)后SRS在腦轉(zhuǎn)移灶治療中地位如何。

SRS的臨床應(yīng)用可謂成功，且部分非對照的單中心研究認為其局控率與WBRT相當(dāng)，且優(yōu)于對照組，但并沒有一級證據(jù)支持變更臨床實踐，而且也有論斷認為在MRI確認大體全切后當(dāng)代神經(jīng)外科技術(shù)已經(jīng)有充分的療效。這也是為何《Lancet Oncology》雜志中Anita Mahajan等（術(shù)后SRS組 vs 觀察組）和Paul Brown等（術(shù)后SRS組 vs WBRT組）兩項試驗的重要意義所在。

兩項研究對SRS及WBRT的討論

Mahajan等開展的單中心研究在至少有一個腦轉(zhuǎn)移的患者中對比了切除術(shù)后輔助SRS與觀察組的療效。主要終點為手術(shù)腔的至局部復(fù)發(fā)時間。該研究未將神經(jīng)認知功能或生活質(zhì)量作為終點指標(biāo)。盡管在大規(guī)模癌癥中心進行了現(xiàn)代手術(shù)技術(shù)的治療，但觀察組患者的12個月無局部復(fù)發(fā)率僅為43%（95%CI 31%~59%）。術(shù)后單次分割SRS顯著改善了12個月的無局部復(fù)發(fā)率（72%，95%CI 60%~87%；HR=0.46，95%CI 0.24~0.88，P=0.015）。這表明手術(shù)腔放療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，相比觀察組可改善局控率，并且SRS可作為WBRT安全有效的術(shù)后替代治療方案。

該研究中，值得注意的是，術(shù)前腫瘤直徑＞2.5 cm的病例局控率較差，即局控率與腫瘤大小相關(guān)，而局控率是與暴露劑量有明確關(guān)系的。大體全切術(shù)后手術(shù)腔的臨床靶區(qū)體積基本是屬于微觀病變的范疇。假設(shè)手術(shù)腔體積與術(shù)前腫瘤直徑呈正比，則按照試驗方案來看，較大的腫瘤術(shù)后手術(shù)腔接受的SRS劑量很可能較低。在該研究以及Brown等的類似研究中，單次分割SRS劑量均低于完整轉(zhuǎn)移灶的典型處方劑量，因此這些數(shù)據(jù)表明，要控制微觀病變，仍然需要充足的放射劑量。術(shù)后低分割SRS是較為理想的選擇，有利于劑量遞增，同時擴大治療窗以降低放射壞死風(fēng)險。大體全切術(shù)后，SRS組相比觀察組對直徑≤2.5 cm腫瘤腔仍有顯著益處，12個月時SRS組的局控率為100%，觀察組的僅為77%。

Brown等的試驗（N107C）將有1~4個已切除轉(zhuǎn)移灶的患者進行了隨機分組，接受SRS（采用SRS放射治療殘余未切除腦轉(zhuǎn)移灶）或WBRT（采用SRS推量放射治療殘余未切除腦轉(zhuǎn)移灶）。因此WBRT組的手術(shù)腔僅接受WBRT的劑量暴露。試驗采用了有效工具評價神經(jīng)認知功能和生活質(zhì)量。主要終點為無認知減退生存期和總生存期。WBRT組患者在治療6個月時的神經(jīng)認知功能和生活質(zhì)量顯著下降。結(jié)果與其他研究一致，且WBRT同樣降低了遠處轉(zhuǎn)移率，但并未改善總生存期。

意外的是，SRS后的12個月局控率（61%）低于WBRT的（81%）。Poland等的一項效能較低的隨機對照試驗也顯示，WBRT的長期疾控率優(yōu)于輔助SRS。80%左右的局控率與單一腦轉(zhuǎn)移灶術(shù)后WBRT的結(jié)果一致。結(jié)果令人擔(dān)憂，因為原本認為SRS的生物等效劑量高于WBRT。對于較小的靶區(qū)，結(jié)果可能適用，但對于較大的靶區(qū)，單次分割SRS內(nèi)在的劑量遞減使得其有效劑量僅與WBRT等同，甚至更低。實際上，約有40%的患者的手術(shù)腔寬度超過3 cm，但并沒有明確的劑量數(shù)據(jù)或計劃評估方案。如前所述，低分割SRS可能會有更好的結(jié)果，也是更為推薦的治療方案，但仍然沒有針對性的對照試驗比較低分割SRS與單次分割SRS療效的高下。

N107C研究還有很多問題，比如：沒有集中閱片，因此數(shù)據(jù)解讀、攝片方法、造影劑處理的一致性無法保證；治療進展的評價也沒有可替代金標(biāo)準(zhǔn)活檢的靈敏度和特異性；沒有統(tǒng)一的緩解標(biāo)準(zhǔn)；治療反應(yīng)評價中也沒有加入神經(jīng)功能減退評定。此外，手術(shù)腔勾畫也沒有共識標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致局控率的評定存在偏倚。

目前的問題及未來的方向

雖然這些試驗有諸多缺陷，但仍可從中總結(jié)三點：第一，即使切除了轉(zhuǎn)移灶，WBRT仍會導(dǎo)致神經(jīng)認知功能減退和生活質(zhì)量下降，這是WBRT的內(nèi)在問題，而采用SRS替代WBRT的原因主要是為了避免WBRT的并發(fā)癥而不是為了獲得更高的局控率；第二，放療相比單純手術(shù)可有效降低局部復(fù)發(fā)率；第三，術(shù)后單純SRS不會對患者的生存產(chǎn)生負面影響，前提是患者定期隨訪拍攝MRI并接受恰當(dāng)?shù)难a救性治療。

未來的研究應(yīng)注意：加深局部復(fù)發(fā)和切緣陽性的認識，建立靶區(qū)勾畫共識標(biāo)準(zhǔn)；厘清局控率和手術(shù)腔體積而非術(shù)前直徑的關(guān)系；SRS的最佳方案（單次分割 vs低分割）；輔助SRS的最佳時機；手術(shù)復(fù)發(fā)的時機和補救措施等。

（編譯 石磊）