澳大利亞悉尼大學(xué)的Georgina V Long等報(bào)告的KEYNOTE-029研究顯示，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量Pembrolizumab聯(lián)合4次減量Ipilimumab，隨后再給予標(biāo)準(zhǔn)劑量Pembrolizumab，晚期黑色素瘤患者可獲得較強(qiáng)的抗腫瘤活性，以及可控制的不良反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì)晚期黑色素瘤患者而言，標(biāo)準(zhǔn)劑量Pembrolizumab聯(lián)合減量Ipilimumab也許是一種可耐受的有效選擇。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)正在進(jìn)行，旨在探索這種聯(lián)合治療中的可替代劑量方案。（Lancet Oncol. 2017年7月17日在線版）
既往研究顯示，對(duì)于晚期黑色素瘤患者而言，相比單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的Ipilimumab，其聯(lián)合減量Nivolumab可提高客觀緩解率和無(wú)進(jìn)展生存，但會(huì)增加不良反應(yīng)。研究者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量Pembrolizumab聯(lián)合減量Ipilimumab進(jìn)行了安全性和抗腫瘤活性的評(píng)估。
在這項(xiàng)開(kāi)放性Ⅰb期試驗(yàn)中，研究者招募了來(lái)自澳大利亞、新西蘭和美國(guó)12所醫(yī)學(xué)中心的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：年齡為18歲或以上，患有晚期黑色素瘤，ECOG PS評(píng)分為0分或1分，具有可根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST v1.1）判定療效的可測(cè)量病灶，器官功能尚可，最近一次化療的不良反應(yīng)可降至1級(jí)或者更低，無(wú)需使用全身類固醇或免疫抑制劑治療的活動(dòng)性自身免疫疾病，無(wú)活動(dòng)性非傳染性肺炎，無(wú)控制不佳的甲狀腺功能紊亂或糖尿病，無(wú)活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移灶，未接受過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。靜脈給予入組患者Pembrolizumab 2 mg聯(lián)合Ipilimumab 1 mg，每3周1次，連續(xù)4次，隨后靜脈給予Pembrolizumab 2 mg，每3周1次，直至2年或出現(xiàn)疾病進(jìn)展、無(wú)法耐受的不良反應(yīng)、知情同意后退出研究或研究者決定停止。主要終點(diǎn)為安全性和耐受性，次要終點(diǎn)為客觀緩解率（根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估）及總生存期。研究者還評(píng)估了無(wú)進(jìn)展生存期。對(duì)至少接受1次聯(lián)合方案化療的入組患者進(jìn)行主要終點(diǎn)的評(píng)估。對(duì)所有入組患者進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)估。這項(xiàng)試驗(yàn)在網(wǎng)站上注冊(cè)，編號(hào)為NCT02089685。招募工作已結(jié)束，但研究者仍在繼續(xù)監(jiān)測(cè)入組患者的安全性和治療方案的抗腫瘤活性。
2015年1月13日至2015年9月17日，研究者入組并治療153例患者。截至2016年10月17日，中位隨訪時(shí)間為17個(gè)月（IQR：14.8~18.8個(gè)月）。153例患者中，110例（72%）接受了4次Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab治療；64例（42%）接受了Pembrolizumab單藥治療。110例患者中，69例（45%）發(fā)生了3~4級(jí)不良反應(yīng)。無(wú)治療相關(guān)死亡發(fā)生。治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致Pembrolizumab聯(lián)合Ipilimumab治療組的22例（14%）患者中斷治療，其中17例（11%）患者因同一種不良反應(yīng)而中斷兩種藥物，5例（3%）患者因一種不良反應(yīng)而中斷Ipilimumab治療，此后因另一種不良反應(yīng)而中斷Pembrolizumab治療。12例（8%）患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)僅中斷了Ipilimumab治療，14例（9%）患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)僅中斷了Pembrolizumab治療。92例（60%）患者發(fā)生了158例次免疫介導(dǎo)的各級(jí)別的不良反應(yīng)事件，42例（27%）患者發(fā)生了50例次免疫介導(dǎo)的3~4級(jí)各級(jí)別的不良反應(yīng)事件。最常見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退（25例）和甲狀腺功能亢進(jìn)（17例）。93例患者獲得客觀緩解。預(yù)計(jì)的1年無(wú)進(jìn)展生存率為69%（95% CI 60%~75%），預(yù)計(jì)的1年總生存率為9%（95%CI 83%~93%）。

（編譯 張文秋 審校 吳荻）