意大利研究者Franco Locatelli等報(bào)告，兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，擬接受無(wú)關(guān)供者同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）時(shí)，15 mg的兔抗T淋巴細(xì)胞球蛋白（ATLG）應(yīng)作為該患者群體接受的標(biāo)準(zhǔn)血清療法，其預(yù)防急性移植物抗宿主病（GVHD）的效果優(yōu)于30 mg的劑量。（Lancet Oncol. 2017年7月10日在線版）
研究詳情
為了預(yù)防免疫介導(dǎo)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，雖然兔ATLG被廣泛用于接受無(wú)關(guān)供者HSCT治療的患者，但該藥物在兒童患者中的最佳劑量尚未明確。為了考察較大劑量的兔ATLG相對(duì)較小劑量是否更有利于預(yù)防2~4級(jí)急性GVHD，該項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期試驗(yàn)在意大利的7個(gè)治療中心入組罹患血液系統(tǒng)惡性腫瘤而接受無(wú)關(guān)供者（高分辨率配型HLA Ⅰ/Ⅱ類位點(diǎn)）HSCT的兒童患者，比較了兩種劑量的兔ATLG（30 mg vs 15 mg，靜注3天，-4天至-2天）的效果。所有患者在移植后給予清髓治療以及環(huán)孢霉素A加短期甲氨蝶呤預(yù)防GVHD?；颊弑浑S機(jī)分為兩組（1∶1），根據(jù)HLA相容度、造血干細(xì)胞來(lái)源以及疾病風(fēng)險(xiǎn)分類予以分層。分組為開放標(biāo)簽形式，研究者均知曉分配結(jié)果。主要研究終點(diǎn)為2~4級(jí)急性GVHD的100天累積發(fā)生率。其他研究終點(diǎn)包括慢性GVHD累積發(fā)生率，無(wú)復(fù)發(fā)死亡率，疾病復(fù)發(fā)率，以及總生存率和無(wú)事件生存率（研究登記網(wǎng)址網(wǎng)站，編號(hào)NCT00934557）。
結(jié)果顯示，2008年1月15日至2012年9月25日，89例患者被隨機(jī)分入30 mg 兔ATLG組，91例被分入15 mg 兔ATLG組；較大劑量組中有84例，較小劑量組有88例患者被納入了分析。受試者總體的中位隨訪時(shí)間為3.4年（IQR：1.7~5.1年）。低小量組2~4級(jí)急性GVHD的100天累積發(fā)生率為36%（95%CI 28%~48%），較大劑量組的為29%（95%CI 20%~40%），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.74（95%CI 0.44~1.25，P=0.26）。較小劑量組的無(wú)復(fù)發(fā)死亡率為9%（95%CI 5%~18%），較大劑量組的為19%（95%CI 12%~30%；HR=2.08，95%CI 0.89~4.96，P=0.092）。疾病復(fù)發(fā)率總體為15%（95%CI 12%~24%），其中較小劑量組的為14%（95%CI 8%~23%），較大劑量組的為20%（95%CI 13%~31%；HR=1.54，95%CI 0.74~3.21，P=0.25）。受試者總體的5年總生存率為70%（95%CI 62%~77%），其中較小劑量組的為78%（95%CI 69%~87%），較大劑量組的為62%（95%CI 50%~73%；HR=1.80，95%CI 1.01~3.20，P=0.045）。較小劑量組的5年無(wú)事件生存率為77%，較大劑量組的為61%（HR=1.87，95%CI 1.07~3.28；P=0.028）。
研究述評(píng)
荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒童血液和骨髓移植項(xiàng)目組的Jaap Jan Boelens表示，從Locatelli等人的研究中可明確的是，在接受清髓性HSCT治療惡性腫瘤的兒童患者中，較低劑量的兔ATLG能夠帶來(lái)更長(zhǎng)的生存時(shí)間，尤其是對(duì)于與供者配型不同的患者。未來(lái)的研究應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案，改善兒童患者的生存。
Boelens介紹：20世紀(jì)70年代末期，兔ATLG已經(jīng)開始被用于接受HSCT的患者以預(yù)防GVHD。臨床試驗(yàn)中已有記錄采用胸腺球蛋白和類似產(chǎn)品Grafalon預(yù)防慢性GVHD、改善患者的無(wú)病生存和疾病復(fù)發(fā)，但并無(wú)研究在兒童患者中開展。因此兔ATLG的最佳劑量、最佳暴露水平、治療時(shí)間、劑型等信息也無(wú)明確結(jié)論。而Franco Locatelli等則恰好在兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中比較了兩種劑量（15 mg vs 30 mg）的兔ATLG對(duì)無(wú)關(guān)供者HSCT結(jié)局的影響。
除了兩種兔ATLG劑型，還有一種馬ATLG，主要可見(jiàn)于美國(guó)市場(chǎng)。不同劑型的生產(chǎn)流程不同，因此藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)也存在差異，需擬定各異的給藥方案。HSCT患者最常使用胸腺球蛋白，因此該劑型的效果和機(jī)制信息了解得更為透徹一些。在解讀Locatelli等的研究時(shí)，應(yīng)注意藥物品牌以及HSCT情況。
接受無(wú)關(guān)供者HSCT治療的兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者是否應(yīng)該采用較小的兔ATLG劑量？答案是肯定的，但必須明白的是，較小劑量組患者的生存率（無(wú)白血?。┹^高，這主要為患者接受的HSCT來(lái)自相容度較低的供者進(jìn)而導(dǎo)致患者的生存率較低（76% vs 31%，P=0.01）所致；而生存率較低的原因是無(wú)復(fù)發(fā)死亡率較高、病毒再激活和復(fù)發(fā)率較高，究其原因很可能是較大劑量組的免疫重建不足。與供者配型相同的患者中，兩組的無(wú)白血病生存率一致（77% vs 72%，P=0.41）。兩組間未觀察到急性和慢性GVHD存在差異，配型相同時(shí)，較大劑量兔ATLG不影響無(wú)復(fù)發(fā)死亡率和復(fù)發(fā)率。雖然機(jī)制尚不明確，但兩個(gè)劑量組患者的生存結(jié)果相近表明：配型相同時(shí)，高暴露量并不影響免疫功能，但配型不同時(shí)則會(huì)有影響。另外，兔ATLG暴露也不影響清髓HSCT后的GVHD發(fā)生率。
兔ATLG的用法能否被進(jìn)一步優(yōu)化？Boelens認(rèn)為，有一項(xiàng)兒童試驗(yàn)提供了重要的信息，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)法精確描述治療窗。從已有的成人和兒童研究中可知的是：不同患者中的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差異極大，對(duì)免疫重建潛能和生存均有重大影響。而藥代動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)因素為兔ATLG（胸腺球蛋白）首次給藥前的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和體重（＜40 kg）。不同的HSCT情況需要針對(duì)性的兔ATLG給藥方案，最佳的暴露水平目標(biāo)也不同。未來(lái)的研究可能會(huì)提供更多信息，更深入的免疫重建監(jiān)測(cè)將有助于增進(jìn)人們對(duì)兔ATLG暴露與免疫重建關(guān)系的認(rèn)知，以及對(duì)配型與生存之間關(guān)系的了解。

（編譯 石磊）