美國Dana–Farber癌癥研究所腫瘤內(nèi)科Richard M. Stone等報(bào)告，初治攜帶FLT3突變的急性髓系白血病(AML)患者時，米哚妥林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療較單用標(biāo)準(zhǔn)化療可顯著延長患者的中位總生存期(OS)近3倍(74.7個月 vs 25.6個月)，延長無事件生存期(EFS)達(dá)5.2個月(8.2個月 vs 3.0個月)。(N Engl J Med. 2017年8月3日在線版)

研究簡介

攜帶FLT3突變的急性骨髓性白血病(AML)患者預(yù)后很差。為了明確在標(biāo)準(zhǔn)化療中添加口服劑型的多靶點(diǎn)激酶抑制劑米哚妥林是否可延長患者的生存期，該項(xiàng)Ⅲ期研究篩查了3277例18~59歲的新發(fā)AML患者的FLT3突變情況?；颊弑浑S機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)化療(柔紅霉素和阿糖胞苷誘導(dǎo)化療，大劑量阿糖胞苷鞏固治療)聯(lián)合米哚妥林組或聯(lián)合安慰劑組;鞏固治療后疾病緩解的患者在維持治療階段接受米哚妥林或安慰劑。依據(jù)FLT3突變亞型進(jìn)行隨機(jī)分層。FLT3突變的亞型可分為：酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變(TKD);內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變，突變型與野生型等位基因的比例>0.7[ITD(高)];或突變型與野生型等位基因的比例為0.05~0.7[ITD(低)]。允許同種異體移植。主要研究終點(diǎn)為OS。

896例攜帶FLT3突變，717例患者接受了隨機(jī)分組，其中聯(lián)合米哚妥林組360例，聯(lián)合安慰劑組357例。

ITD(高)亞型患者214例，ITD(低)亞型患者341例，TKD亞型患者162例。兩組患者的年齡、種族、FLT3亞型、細(xì)胞遺傳學(xué)特征和血液細(xì)胞(白細(xì)胞、血小板和嗜中性粒細(xì)胞)計(jì)數(shù)均衡可比，但性別分布不均衡(聯(lián)合米哚妥林組的女性占51.7%，聯(lián)合安慰劑組的為59.4%，P=0.04)。

生存數(shù)據(jù)支持聯(lián)用米哚妥林

中位隨訪59個月。聯(lián)合米哚妥林組患者和聯(lián)合安慰劑組患者的中位OS分別為74.7個月(95%CI 31.5個月~尚未達(dá)到)和25.6個月(95%CI 18.6~42.9個月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.78(95%CI 0.63~0.96;單側(cè)檢驗(yàn)，P=0.009);4年OS率分別為51.4%和44.3%;完全緩解率分別為58.9%(95CI 53.6%~64.0%)和53.5%(95%CI 48.2%~58.8%，P=0.15)。

FLT3亞型分層分析顯示，聯(lián)合米哚妥林組患者雖然獲得了一些生存益處，但OS間沒有顯著差異。

共觀察到536例次EFS事件，其中298例次未獲得完全緩解，181例次復(fù)發(fā)，57例次無復(fù)發(fā)死亡。聯(lián)合米哚妥林組患者和聯(lián)合安慰劑組患者的中位EFS分別為8.2個月(95%CI 5.4~10.7個月)和3.0個月(95%CI 1.9~5.9個月;單側(cè)檢驗(yàn)，P=0.002)，4年EFS率分別為28.2%和20.6%。

聯(lián)合米哚妥林組患者發(fā)生觀察事件的概率較聯(lián)合安慰劑組降低了21.6%(HR=0.78，95%CI 0.66~0.93;單側(cè)檢驗(yàn)，P=0.002)。按FLT3亞型分層的各亞組患者接受米哚妥林治療后的生存獲益是一致的。

按照研究方案預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)，許多患者因未獲得完全緩解而被歸類為出現(xiàn)早期事件，其中 213例(29.7%)一直未達(dá)到完全緩解，而101例(14.0%)于隨訪60天后才達(dá)到完全緩解。

聯(lián)合米哚妥林組患者和聯(lián)合安慰劑組患者的中位無病生存期分別為26.7個月(95%CI 19.4個月~尚未達(dá)到)和15.5個月(95%CI 11.3~23.5個月，P=0.01)。

兩組患者3~5級不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎沒有顯著差異，僅3~5級貧血(92.7% vs 87.8%，P=0.03)和3~5級皮疹(14.1% vs 7.6%，P=0.008)的發(fā)生率在聯(lián)合米哚妥林組較高，而惡心的發(fā)生率在聯(lián)合安慰劑組較高(9.6% vs 5.6%，P=0.05);未觀察到意料之外的不良反應(yīng)事件。

在治療獲得首次完全緩解時，聯(lián)合米哚妥林組和聯(lián)合安慰劑組分別有28.1%和22.7%(P=0.10)的患者接受了移植治療。

研究者說

Stone介紹：移植時試驗(yàn)治療被中斷。因此，早期移植可能限制了患者對米哚妥林的暴露情況，繼而限制了其療效的發(fā)揮。即便如此，生存分析仍顯示聯(lián)合米哚妥林組患者的風(fēng)險(xiǎn)更低。在首次緩解即接受移植治療的患者中，可見聯(lián)用米哚妥林的益處，但在后來接受移植治療的患者中該獲益則未顯。

Stone認(rèn)為目前的問題是：具有不同靶點(diǎn)的藥物，包括更特異的FLT3抑制劑，如果被添加入常規(guī)治療方案中是否也可改善年輕AML患者的生存尚未可知;此外，化療聯(lián)合米哚妥林用于野生型FLT3老年患者是否有益也尚不明確。

 (編譯 張威)