日前，美國FDA批準了新基和Agios制藥公司的變異IDH2抑制劑Enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)用于治療IDH2變異、復發(fā)難治型急性髓性白血病(AML)，同時批準了雅培公司的RealTime IDH2檢驗試劑盒。

這一批準是基于一項199例患者的Ⅰ/Ⅱ期單臂臨床試驗結果，使用6個月以上Enasidenib有19%的患者完全緩解。中位緩解持續(xù)時間為8.2個月，完全緩解患者中位生存期為19.7個月。34%用藥前需要輸血的患者用藥后可以避免輸血，但77%的患者也出現(xiàn)白細胞增多、維甲酸綜合癥等嚴重副反應。IDH2變異占AML患者的8%~19%，Enasidenib每月治療費用約25 000美元，患者平均用藥時間約為4個月。

腫瘤代謝療法和化療、免疫療法不同，是通過降低致癌代謝物(oncometabolites)間接抑制腫瘤生長。IDH2(異檸檬酸脫氫酶)是能量代謝的酶，催化異檸檬酸到酮戊二酸(alpha-KG)的轉化。AML中常見的這個變異IDH2不僅沒有這個正常的催化功能，還獲得了一個新的催化功能，可催化酮戊二酸到羥基戊二酸(2-HG)的轉化。而2-HG抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達異常而誘發(fā)癌癥。其他致癌代謝物包括富馬酸、琥玻酸等。Enasidenib是第一個上市的致癌代謝物合成抑制劑。

AML是常見血液腫瘤控制較差的一類，復發(fā)率很高。近年少數(shù)上市的AML新藥包括中國科學家發(fā)現(xiàn)的砒霜，用于一種叫做APL的罕見AML(<10%)。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受體反向激動劑BL8040在一個r/rAMLⅡ期臨床研究中也產(chǎn)生與Enasidenib類似的38%的緩解率。BCL-2抑制劑Venclexta也獲得AML突破性用藥資格。Enasidenib只用于IDH2變異人群，可能難以通過組合擴大用藥人群。一項名為IDHintify研究的Enasidenib與標準療法比較的Ⅲ期臨床研究正在進行中。 

 (編譯 劉琰)