英國(guó)卡迪夫大學(xué)Scurr 等報(bào)告，環(huán)磷酰胺對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的消耗并不增強(qiáng)抗腫瘤疫苗改良安卡拉痘苗-5T4 (MVA-5T4)產(chǎn)生的免疫應(yīng)答效果;然而，環(huán)磷酰胺和MVA-5T4各自獨(dú)立增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間且無(wú)顯著毒副作用。未來(lái)更大型的臨床試驗(yàn)值得進(jìn)一步驗(yàn)證這些研究結(jié)果。(JAMA Oncol. 2017年9月7日在線版)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)大多數(shù)結(jié)直腸癌患者效果不佳，因此迫切需求其他有效的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)癌胚抗原5T4在超過(guò)90%的mCRC中高表達(dá)。對(duì)MVA-5T4治療mCRC數(shù)據(jù)的初始分析顯示，該療法可安全地誘導(dǎo)血清學(xué)及T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

該研究旨在確定單純MVA-5T4、單純小劑量環(huán)磷酰胺節(jié)律給藥或聯(lián)合方案治療mCRC是否可增強(qiáng)患者的抗腫瘤免疫力。

研究入組了55例無(wú)法進(jìn)行手術(shù)且接受標(biāo)準(zhǔn)化療后病情穩(wěn)定的mCRC患者，隨機(jī)分配至觀察等待組(9例)、環(huán)磷酰胺組(9例)、MVA-5T4組(19例)以及MVA-5T4聯(lián)合環(huán)磷酰胺組(18例)。患者自2012年7月9日至2016年2月8日入組并接受治療，隨訪時(shí)間于2016年12月13日截止。

環(huán)磷酰胺組在治療第1~7天及第15~21天，每日給藥兩次，每次50 mg。MVA-5T4組的患者在第22、36、50、64、78、106天接受肌內(nèi)注射1×109 50%組織培養(yǎng)傳染性劑量的MVA-5T4。

研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)是治療第7周時(shí)抗5T4免疫應(yīng)答水平(即5T4特異性T細(xì)胞及抗體的表達(dá)水平)，次要終點(diǎn)包括抗5T4免疫應(yīng)答動(dòng)力學(xué)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)以及總生存期(OS)。

研究最終納入52例患者(38例男性，14例女性，平均年齡64.2歲)并對(duì)其治療結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。研究發(fā)現(xiàn)MVA-5T4組以及聯(lián)合治療組的5T4特異性免疫應(yīng)答顯著高于環(huán)磷酰胺組。27例接受MVA-5T4的患者中，環(huán)磷酰胺使24例患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞濃度降低，并獨(dú)立延長(zhǎng)接受MVA-5T4患者的PFS(5.0個(gè)月 vs 2.5個(gè)月;HR=0.48，95%CI 0.21~1.11，P=0.09)。35例接受MVA-5T4的患者中，MVA-5T4可使16例患者抗5T4的基線應(yīng)答水平加倍，并顯著延長(zhǎng)PFS(5.6個(gè)月 vs 2.4個(gè)月;HR=0.21，P<0.001)和OS(20.0個(gè)月 vs 10.3個(gè)月;HR=0.32， P=0.008)。治療過(guò)程中未觀察到3級(jí)或4級(jí)不良事件。

(編譯 楊子長(zhǎng) 審校 宋娜 劉云鵬)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 曲秀娟 劉云鵬教授述評(píng)：

影響腫瘤免疫治療療效的一個(gè)主要原因是新生抗原有限，或者找不到特異性抗原。癌胚抗原在90%以上的腸癌中表達(dá)，是最有希望的一種特異抗原。MVA-5T4是針對(duì)CEA的一種疫苗，可能激發(fā)CEA陽(yáng)性腸癌細(xì)胞的免疫清除作用。但是，疫苗在激活清除腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)，還會(huì)刺激抑制性Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，抑制免疫清除作用的發(fā)揮。因此，將疫苗和Treg清除劑同時(shí)應(yīng)用可能進(jìn)一步提高療效。

本研究試圖回答兩個(gè)問(wèn)題：(1)針對(duì)癌胚抗原的疫苗或Treg清除劑環(huán)磷酰胺是否均具有抗腫瘤作用;(2)兩藥聯(lián)用是否能夠協(xié)同增效。研究結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺或MVA-5T4單藥都能增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但是環(huán)磷酰胺卻不能有效降低MVA-5T4用藥期間的Treg細(xì)胞。該研究再次證實(shí)了主動(dòng)免疫在腸癌治療中的療效，研究結(jié)果值得進(jìn)一步驗(yàn)證。而Treg清除劑環(huán)磷酰胺協(xié)同效果的失敗，提示我們應(yīng)該找尋其他的免疫激活或解除免疫抑制的方式，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑。其實(shí)，今年ASCO年會(huì)公布的關(guān)于CEA-TCB雙特異抗體與PD-L1抑制劑協(xié)同增效的研究結(jié)果，也為本研究的下一步探索提供了新的思路。